第7章奥美拉唑v说课材料.ppt

第七章 奥美拉唑的生产工艺原理学习内容 概述1203 合成路线与及其选择2204-208 奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程3209-218 原辅材料的制备和污染治理4219-220第一节 概 述一、奥美拉唑简介奥美拉唑是一类抗溃疡质子泵抑制剂(PPI)，主要用于治疗十二指肠溃疡、良性胃溃疡、术后溃疡、返流性食管炎等自1997年，世界抗溃疡药物市场销售额居首位一般作成肠溶胶囊其它PPI抗溃疡药物学习内容 概述1203 合成路线与及其选择2204-208 奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程3209-218 原辅材料的制备和污染治理4219-220第二节 合成路线及其选择奥美拉唑合成线路分析：断开a键一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)反应(一) 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的合成1、合成路线1优点：反应条件温和，工艺成熟，为国内厂家生产奥美拉唑采用的方法！乙氧基黄原酸钾2、合成路线2优点：一勺烩，反应条件温和，收率高，有很高的实用价值！反应机理：3、合成路线3两步反应总收率可达65%，由于异硫氰酸烯丙酯或者异硫氰酸苯酯来源困难，大量制备收到限制！(二) 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)的合成合成路线1？氧化硝化醚化重排氯化这是目前工业上采用的生产路线！反应机理：合成路线2重排？（1）这个氧化反应机理是怎样的？（2）为何其他位置的CH3没有被氧化？反应机理：是Pyridine的Minsci reaction，自由基历程。

先生成N-methoxypyridinium，然后经过如图反应历程！重排反应收率低，仅为40%被路线1已取代！(二) 奥美拉唑的合成由7-8氧化到7-1，氧化剂可以是：间氯过氧苯甲酸（MCPBA）和高碘酸钠，将硫醚氧化成亚砜这个氧化反应的机理是怎样的？所得产物为R和S异构体的混合物氧化反应的机理：过渡态断开b处二、2-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲硫醇反应两种原料来源困难，合成难度大，文献资料少，实用价值不大断开C处三、4-甲氧基邻苯二胺和2-(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基甲酸反应7-23合成路线长，制备困难，使整个路线较长，后处理麻烦，总收率低于路线1断开d处四、5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑碱金属盐与1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应碱金属盐7-25要求在低温下制备，丁基锂价格昂贵而且遇水和空气分解反应条件苛刻学习内容 概述1203 合成路线与及其选择2204-208 奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程3209-218 原辅材料的制备和污染治理4219-220本节以国内采用的合成路线为例，介绍奥美拉唑的生产工艺原理及其过程！第三节 奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的生产工艺及其过程(一)、4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备1. 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备一勺烩反应(1)工艺原理 氨基乙酰化的方法有哪些？ 氨基进行乙酰化的原因？ 硝酸进行硝化反应的机理？(2)反应条件与影响因素 乙酰化反应温度控制在0-5？ 4-甲氧基乙酰苯胺与对氨基苯甲醚如何分离？所得产品乙酰化物如何处理以利于下一步硝化反应？ 如何加快硝化反应的速率？(3)工艺过程 配料比：对氨基苯甲醚：冰乙酸：乙酸酐：浓硝酸：冰水=1:2.56:0.9:1.15:4.2 操作方法：将对氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，搅拌至溶解。

加入碎冰，0-5加入乙酸酐，搅拌下结晶析出冰浴冷却下，加入浓硝酸，60-65 保温10min冷却至25 ，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗涤至中性，干燥，得黄色结晶4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺，mp114-116，收率84%2. 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备(1)工艺原理(2)反应条件与影响因素 反应碱液配制的比例：氢氧化钾：水：乙醇= 176g:126mL:374mL 反应中加水稀释的目的是什么?(3)工艺过程 配料比：重量配料比为4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺：碱液：水=1:1.86:1.56. 操作方法：将7-10加到已经配制好的碱液中，回流15min后，加水，再回流15min,冷却至0-5,抽滤，冰水洗涤三次，得砖红色固体的4-甲氧基-2-硝基苯胺(7-11)，mp122-123 ，收率88%二)、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备1、4-甲氧基邻苯二胺的制备(1)工艺原理常用到的还原剂有：金属的酸溶液、催化氢化、水合肼和硫化钠等方法2)反应条件与影响因素 产品如何纯化？ 产品如何保存？(3)工艺过程 配料比：重量配料比为4-甲氧基-2-硝基苯胺：SnCl2：浓HCl= 1:4.57:7.45. 操作方法：将SnCl2和浓HCl混合，搅拌溶解后，20加入4-甲氧基-2-硝基苯胺，搅拌3h。

滴加40%氢氧化钠溶液至pH为14，温度不超过40.用乙酸乙酯萃取二次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥减压蒸出有机溶剂，得黄色油状物，冷冻后结晶为4-甲氧基邻苯二胺，收率为72%2、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备(乙氧基黄原酸钾)(1)工艺原理(2)反应条件与影响因素 原料的摩尔配比为4-甲氧基邻苯二胺：二硫化碳：氢氧化钾：乙醇= 1:1.10:1.50:11.26. 为什么？ 产品7-6如何分离纯化？ 尾气如何处理？(3)工艺过程搅拌下，将CS2和4-甲氧基邻苯二胺加到95%乙醇和KOH的混合液中，加热回流3h加入活性碳，回流10min，趁热过滤滤液与70热水混合，搅拌下滴加乙酸至pH为4-5，结晶析出，冷却至5-10结晶析出完全抽滤，水洗至中性，干燥，得土黄色结晶7-6，mp为254-256，收率为78%二、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的生产工艺原理及其过程(一)、4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备1、 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备(1)工艺原理(2)反应条件与影响因素 经过氧化反应，吡啶环以及吡啶环上的甲基没有被氧化，产物为N的氧化物，为什么？ 产品7-16如何分离纯化？(3)工艺过程2、 4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备(1)工艺原理(2)反应条件与影响因素 如何控制反应的温度？ 硫酸脱水值(DVS)越高，硝化能力越强。

DVS = 混酸中硫酸的含量/（混酸中含水量+硝化后生成水量）(3)工艺过程搅拌下，温度控制在90以下，将浓硫酸滴加到7-16中，再缓慢滴加混酸然后于90保温反应20h冰浴冷却下，缓慢滴加40%NaOH至pH为3-4，用氯仿萃取三次，合并有机相，干燥减压浓缩回收氯仿，残留液为黄色液体，冷却后固化，得产品7-17收率82.1%3、 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备(1)工艺原理(2)反应条件与影响因素 反应物7-17与甲醇钠的摩尔配比为1:1.5，以提高它的转化率产物容易吸潮，干燥处放置3)工艺过程将7-17和无水甲醇混合，加热回流下，滴加甲醇钠的甲醇溶液(甲醇钠：甲醇=1:3.85)回流12h冷至室温，加水稀释反应液，减压回收甲醇，加水稀释残留液，用氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥减压浓缩回收氯仿后，得棕黄色固体7-18，回收率为80.6%二)、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备1、 3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶的制备(1)工艺原理(2)反应条件与影响因素 反应中醋酸酐的作用？ 重排反应要求无水操作，温度为110.(3)工艺过程将7-18和乙酸酐混合，搅拌下于110反应3h。

减压浓缩回收乙酸酐将残留液、甲醇、氢氧化钠和水混合，加热回流3h减压回收甲醇后，加水稀释，用氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥减压浓缩回收氯仿，得棕黄色产品7-19，收率84.4%2、 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备(1)工艺原理(2)反应条件与影响因素 如何控制反应温度？ 反应要求无水操作3)工艺过程搅拌下，将7-19的氯仿溶液降温至-5，滴加二氯亚砜，温度控制在0以下，滴毕，室温搅拌2h减压浓缩至干，将残留物用异丙醇和无水乙醚的混合溶剂提纯，得7-7白色结晶，mp:126-128，收率63.1%三、奥美拉唑的生产工艺原理及其过程(一)、5-甲氧基-2-(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基-1H-苯并咪唑的制备（7-8）1 工艺原理2 反应条件与影响因素 氢氧化钠：7-6:7-7 = 1.1:1:1. 甲醇和水为混合溶剂 粗产品7-8可不经提纯，直接参加下一步反应3 工艺过程将7-6、甲醇、氢氧化钠和水混合，搅拌溶解后，加入7-7，回流状态下，滴加碱液(NaOH:H2O=1:4)，再回流反应6h减压蒸除甲醇，用乙酸乙酯萃取残留液三次，用饱和碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得棕红色产物。

丙酮和水为溶剂重结晶，得到白色固体硫醚7-8收率为80.5%二)、奥美拉唑的制备1 工艺原理常用的氧化剂有：30%H2O2、NaIO4或叔丁基氯酸酯(t-BuOCl)2 反应条件与影响因素 MCPBA与7-8的摩尔比为1:1. 反应溶剂为氯仿或者乙酸乙酯 产物容易氧化分解，应避光于干燥阴凉处3 工艺过程7-8溶于氯仿，将反应液冷却至-10以下，滴加MCPBA的氯仿溶液(MCPBA:氯仿=1:15.11)，室温搅拌15min用饱和碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤反应液，无水硫酸镁干燥减压浓缩至干，得棕黑色产物用已腈处理粗品，得白色或几乎白色粉末奥美拉唑7-1，mp:154,收率67.4%奥美拉唑7-1纯化不能采用加热重结晶的方法！学习内容 概述1203 合成路线与及其选择2204-208 奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程3209-218 原辅材料的制备和污染治理4219-220第四节 原辅材料的制备和污染治理一、2,3,5-三甲基吡啶的制备方法1、Chichibabin吡啶类化合物合成法产物中7-14占27.6%，副产物较多，目标产物收率低2、Hantzsch吡啶类化合物合成法7-31与7-32原料来源困难成本高。

3、甲基化或氰基化法价格昂贵，性质活泼，遇水和氧分解4、脱甲基化条件温和，收率较高，得率达到67%二、溶剂的回收和套用1、酸碱性废水的处理2、反应中硫化氢气体3、氯仿、乙酸乙酯和乙腈的回收方法：将氯仿或乙酸乙酯用水洗涤至中性，分去水层，然后常压蒸馏回收氯仿时，收集60-62馏分套用，回收乙酸乙酯时，收集76-78馏分套用，回收已腈时，收集81-83馏分套用4、甲醇、乙醇和异丙醇的回收方法：分馏塔蒸馏，回收甲醇时，收集64-65馏分套用，回收乙醇时，收集78-79馏分套用，回收异丙醇时，收集81-83馏分套用Thank You ！。