08-药物制剂的设计研究报告.ppt

知识回顾 我们学习了哪些制剂类型？ 学习了灭菌剂、固体制剂、液体制剂、半固体制剂、气雾剂 通过学习，我们对药物制剂有了相当的认识 随着各专业学科的迅速发展，药物制剂的研究与生产也相应迅速发展，新工艺、新设备不断涌现 新型给药系统研发是医药行业最受关注的领域之一，“新制剂与新释药系统技术平台”建设也被列为“十一五”期间国家“重大新药创制”科技重大专项的重要组成部分 制剂研发的目的就是要保证药物的安全、有效、稳定、使用方便 如剂型选择不当，处方、工艺设计不科学，对产品质量会产生一定的影响，甚至影响到产品的药效及安全性 制剂研究在药物研发中占有十分重要的地位本章学习内容 第一节 概述 第二节药物制剂设计的基础 第三节 药物制剂处方设计前工作 第四节药物制剂处方的优化设计 第五节新药制剂的研究与申报第一节概述 药物制剂的设计是新药研究和开发的起点，是决定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的重要环节 在新制剂的研究与开发过程中，首先应根据药物本身的理化性质及临床用药的要求对制剂进行设计药物制剂的设计目的临床用药的需要药物的理化性质给药途径药物剂型合适的辅料制备工艺最佳处方工艺条件确定包装制剂产品适合生产临床应用药物制剂设计的过程 药物制剂的设计主要包括： 对处方前工作：理化性质、药理学、药动学有一个较全面的认识。

如果缺少某些必须的参数，应先进行试验，获得足够的数据以后，再进行处方设计； 确定给药的最佳途径，并综合各方面因素，选择合适的剂型； 根据剂型的特点，选择适合的辅料或添加剂，测定方法考察制剂的各项指标，采用实验设计优化法对处方和制备工艺进行优选第二节制剂设计的基础 一、给药途径的选择与剂型的确定 二、制剂设计的基本原则 三、制剂的剂型与药物吸收一、给药途径的选择与剂型的确定 医生可以通过哪些途径对患者给药？（一）口腔及消化道（二）腔道 （三）血管组织 （四）呼吸道 （五）皮肤（一）口腔及消化道口腔、舌下、颊部、胃肠道等；适用的剂型：口服制剂（如片剂、胶囊等）、口含片、舌下片等；给药特点： 经口腔、舌粘膜或胃肠道粘膜吸收而发挥药效；给药方法简便； 凡是不受胃肠道破坏，没有首过效应的药物均可口服给药 （二）各种腔道给药途径有耳道、鼻腔、直肠、阴道、子宫、尿道等适用的剂型：栓剂、灌洗剂等特点：通过腔道粘膜吸收起全身作用，以治疗各种疾病，可免于肝首过效应；也可以只用于腔道局部，发挥局部的治疗作用三）血管组织（三）血管组织 给药途径：皮内、皮下、肌内、静脉、动脉等；适用剂型：注射剂；其特点：药物作用迅速、吸收快；静脉注剂，不经吸收，直接进入血管，适用于急救用药；注射给药适用于易被消化液破坏的药物；制备工艺与使用比较复杂，质量要求较严格。

四）呼吸道给药途径：咽喉、支气管、肺部等；适用的剂型：喷雾剂、气雾剂、粉雾剂等；其特点： 直接到达作用部位，起效快； 可免于胃肠道破坏； 需要耐压容器与特殊设备，成本较高五）皮肤给药 给药途径：皮肤；适用的剂型：外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏、凝胶、硬膏剂、糊剂、贴剂等；其特点：可在局部起治疗作用 经皮吸收发挥全身治疗作用 皮肤给药的优点可维持恒定的血药浓度；可避免消化液的破坏与肝首过效应，可减少胃肠道给药的副作用；可延长药物作用时间，减少用药次数；可以病人自主的随时开始或终止用药药物理化性质 药物理化性质是药物制剂设计中的基本要素之一 全面地把握药物的理化性质，找出该药物在制剂研发中重点解决的难点，有目的地选择适宜的剂型、辅料、制剂技术或工艺 药物的某些理化性质在某种程度上限制了其给药途径和剂型的选择 在进行药物的制剂设计时，应充分考虑理化性质的影响，其中最重要的是溶解度和稳定性溶解度 易溶于水的药物，可以制成各种固体或液体剂型，适合于各种给药途径 难溶性药物，其溶出是吸收的限速过程，常常是影响生物利用度的最主要因素稳定性 药物由于受到外界因素如空气、光、热、氧化、金属离子等的作用，常常发生分解，使药物疗效降低，甚至产生未知的毒性物质。

进行剂型设计时，必须将稳定性作为考察的主要内容之一 稳定性较差的药物，可以选择比较稳定的剂型，如固体剂型或加隔离层，薄膜衣片可减少与外界的接触，减少分解新剂型确定的因素充分发挥药物应有的治疗作，保证用药安全及使用方便，起全身或局部作用给药途径的不同，药物的吸收速度与吸收量会不同，必须选择符合临床治疗要求的剂型药物对消化道有不良作用或易被消化酶破坏或被胃液分解时，必须考虑非口服给药剂型或采取加入保护剂等措施 二、药物制剂设计的基本原则二、药物制剂设计的基本原则 1.要使药物迅速达到作用部位并保持有效浓度 静脉注射的作用速率很快，生物利用度为100% 其中：静脉推注可立即发挥药效； 静脉滴注能以稳定的速率输入药物发挥迅 速而持久的治疗作用2.要避免药物在体内转运过程中的破坏 制剂剂型设计时，要了解活性药物在体内是否会被肝首过效应破坏而失效，是否会被胃肠液的酸碱和酶破坏等，应通过适宜合理的剂型设计加以解决3.要考虑药物在体液中的溶解性 药物在不同粒度、不同晶型、不同pH、不同离子强度下的溶解度与溶解速度即解离度不同；药物油/水两相的分配系数，药物在生物膜的透过性；药物本身的稳定性等如某种药物口服生物利用度不高，是因为药物在体液中溶出过慢或不完全，这时就可以采用物理化学方法改善溶解度或溶解速度；或选择其它给药途径设计其它剂型。

4.要研究体外溶出与体内吸收的相关性 体外溶出（或释放）试验与体内吸收试验结果要有较好的相关性，这样体外的试验才有实际意义，尤其在缓控释制剂研究中特别重要 5.5.要考虑吸收部位及其特点要考虑吸收部位及其特点在胃肠道中，小肠粘膜吸收表面积很大，药物在小肠内的吸收速率比其在胃中吸收速率要大 经皮吸收的主要屏障是角质层，角质层的类脂通道是经皮吸收的限速步骤，在制剂设计时要考虑该部位的这些具体吸收特点三、剂型与药物的吸收 剂型对药物的吸收、起效时间、作用强度、持续时间、毒副作用及生物利用度有很大影响； 同一药物不同剂型的吸收差异很大，生物利用度也不相同 药物的溶出释放决定于剂型的差别，药物的吸收进入生物膜中，决定于生理因素 口服给药各种剂型的生物利用度的顺序是： 溶液剂混悬剂胶囊剂片剂包衣片各种常用剂型中药物的吸收过程（一）口服液体剂型1.溶液制剂： 吸收特点：药物以分子或离子形式分散在液体中，吸收快而完全 影响吸收的因素：胃液pH、食物粘度、胃排空、络合作用、胶团增溶作用、药物的理化性质等一）口服液体剂型2.混悬剂： 吸收特点：在吸收前，药物颗粒必须溶解溶解过程是否为限速过程取决于药物溶解度和溶出速度以及剂型中的附加剂等。

影响的因素：药物粒子大小、晶型、附加剂、分散介质种类、粘度以及组分间的相互作用3.乳剂：口服乳剂生物利用度较高，是口服给药的较好剂型二）口服固体剂型1.散剂与颗粒剂： 吸收特点：吸收前，药物颗粒必须溶解颗粒大小对药物溶解性和生物利用度有很大影响散剂中稀释剂和颗粒剂中其他辅料对药物的溶解与吸收亦有影响2.胶囊剂：在胃中或肠中崩解较快，药粉可迅速分散，故药物释放溶出快，吸收较好，生物利用度较高 如明胶胶囊对药物的溶出有阻碍作用，通常可有1020分钟的滞后现象，要求迅速吸收的药物应当注意二）口服固体剂型 3.片剂：普通片、糖衣片、薄膜片、肠溶衣片、缓释片、长效片、多层片等； 特点：口服后经崩解，然后分散成微细颗粒，微粒中药物释放溶解后，才能被机体吸收，故难溶性药物片剂，虽然崩解时限符合药典规定，但生物利用度可能很差，尤其是包衣片更应该注意 影响因素：加入粘合剂的种类与用量、压片时的压力、药物的晶型、颗粒状态及崩解剂、润滑剂等均对药物的溶解吸收有一定影响三）直肠给药剂型 1.灌肠剂：特点是使用体积较大，保留时间较长，且药物是以溶液状态应用，因而有利于吸收 一般比栓剂吸收好，但应考虑加入增稠剂，有利于在肠内贮留。

三）直肠给药剂型 2.栓剂： 吸收特点：药物从基质中释放，溶解在周围的体液中，通过粘膜上皮细胞，进入直肠的上、下静脉和肛管静脉以及淋巴系统吸收 药物从基质中直接到直肠粘膜吸收，这是被动扩散，促进粘膜吸收 影响因素：基质的种类、药物粒度、分散状态和表面活性剂加入等四）肺部吸入剂型 气雾剂、气溶胶等 特点：药粒微小(0.5m5m)，奏效快，一般属于速效剂型，起局部作用或经肺部吸收起全身作用 影响吸收因素：药物的粒度与分布，对作用部位、吸收、疗效有极大的关系 （五）注射剂型 1.静脉注射给药：不需经过吸收阶段，作用快，生物利用度为100在制剂设计中对制剂的安全性与质量要求必须充分考虑五）注射剂型 2.肌内、皮下注射给药：从注射部位扩散及向血液循环的转运是吸收的限速过程 肌肉血管多，吸收较快吸收速度的快慢主要取决于注射部位血管的分布 注入的药物向结缔组织内扩散，透过毛细血管壁向血中运行，通常分子量愈大，吸收愈慢 分子量很大的药物，由于通过毛细管壁细孔困难，主要由淋巴系统吸收 亲脂药物可直接透过毛细管的内皮细胞膜，有利于吸收 非脂溶性药物主要靠穿透内皮细胞膜上细孔扩散进入毛细血管而吸收药物从合成到上市的过程 药理活性筛选； 初步毒理学及分析方法研究； 处方前工作； 临床研究； 处方与制备工艺研究； 申报工作第二节 处方前的研究工作 处方前工作主要任务 获取新药的相关理化常数 测定其动力学特征； 测定与处方有关的物理性质； 测定新药与普通辅料间的相互作用； 处方前工作出发点是：获得原料药物及其有关性质，如结构、熔点、光谱性质等情报，同时进行认真的必要的文献检索，然后根据药物特点有重点地工作。

处方设计前工作流程图第二节 处方前的研究工作文献资料的检索，调研清楚该药物的国内外研究情况，尽量全面收集到所需的有关科学数据调研清楚该药物的物理化学性质、理化常数、光谱资料等，为建立质量控制方法奠定基础调研清楚该药物的稳定性与辅料的相容性情况，为制剂的剂型、制备工艺条件、处方组成等提供科学依据一、文献检索 新化合物可以检索与其相似的化合物研究的科学情报资料 已有药物市售，就要通过国际范围的联机情报检索系统与国内联机情报检索，一般在科技情报所，但检索费用较高 目前新发展网络信息检索比较方便、简捷、经济实现了Internet上各计算机间相互自由的链接，可以获得国内外的信息 （一）光盘检索 1.IPA光盘检索 国际药学文摘是由美国医院药剂师学会(ASHP)在1970年推出的药学专业核心期刊，收录世界750多种杂志的文献，其特点是在药理学、药物评价和药剂学等方面有独特优势 2.中国科技期刊光盘数据库 1989年由中国科学情报所重庆分所建立，收录5000种期刊，其中医药期刊800余种，1994年对核心期刊做了文摘题录 （二）网络检索1.Rxlist-theInternetDrugIndex(http:/)它收录了美国4000多种新上市或即将上市的药物、产品。

该药物数据库包括药物商品名称、普通名称和类目等信息2 2. .虚拟药学图书馆虚拟药学图书馆http:/www.pharmacy.org.http:/www.pharmacy.org. （1）药学数据库(DrugDB)该库在不断加入新的药物，每月更新23次单击Databasesonthewww，进入药学数据库页面单击PharmaceuticalInformationAssociates-PharmaInfoNet，进入PharmaInfoNe主页面单击DrugInformation下的DrugDB，进入药物数据库数据库分普通药物名称和商品名称，按首字字母索引2）期刊(Journals)VirtualLibrary提供了50种药学电子期刊部分杂志可提供原文与参考文献，并可联接至各篇参考文献，直接获取信息单击VirtualLibrary-Pharmacy主页中的JournalsandBooks项，进入药学期刊书籍页面单击Journa。