达因35避孕药..ppt

达英－达英－35 35 口服避孕药口服避孕药 避孕及高雄激素症治疗的共同选择避孕及高雄激素症治疗的共同选择 乙炔基雌二醇 ( 0.035mg ) + 醋酸环丙孕酮 ( 2mg ) 达英-35的成分 Neumann (1994) 达英-35 适应症(1) n n 避避 孕孕 达英-35与避孕-作用机理 抑制卵泡成熟及排卵 改变宫颈粘液粘稠度 ，阻止精子的穿过 改变子宫内膜的增殖和分泌 不利受精卵的着床 负反馈：避孕药 中的激素抑制了 卵泡的生长 达英-35与避孕 n 在21,000个周期的临床观察中,只发生2例因漏服导致 的怀孕 n 极可靠的避孕效果: Pearl 指数 0.1 ü 达英－35是一种极可靠的口服避孕药 Spona J. (1987) Aydinlik (1990) Neumann F. The antiandrogen cyproterone acetate: discovery, chemistry, basic pharmacology, clinical use and tool in basic research. Exp Clin Endocrinol 1994; 102:1-32 独特的孕激素：醋酸环丙孕酮 CPA 醋酸环丙孕酮（CPA） 17－OH孕酮衍生物，自身无雄激素活性 n 强抗雄激素作用：竞争雄激素受体，阻断雄激素作 用 n 强孕激素活性: 抑制促性腺激素、孕激素活性为17 －OH孕酮首位 n 抗促性腺激素作用 Muhn (1995) Stölzer W(1985) 抗雄活性比较(Hershberger测试) CPA与其他孕激素抗雄激素活性的比较 达英-35 适应症(2) n n 治疗女性雄激素过多症状 什么是女性高雄激素症? n 女性高雄激素症是指女性雄激素生成过多或者有雄 激素过多的临床表现1 • 流行性：德国15%-30%的妇女有与高雄激素症相关 的临床症状2 1. Roger(2000) 2. Rabe(1996) 女性高雄激素症的相关症状 n 与皮肤和毛发相关 n皮脂溢 n痤疮 n多毛 n脱发 n 与多囊卵巢相关 n月经紊乱, 闭经, 无排卵 n肥胖 n代谢异常 n胰岛素拮抗,糖尿病危 险因素升高 n脂代谢异常 n心血管疾病的危险性增 高 Rabe (1996) Redmond (1998) 20％ 60％ 20％ 20％ 40％ 20％ 20% 雄烯二酮 脱氢表雄酮 硫酸脱氢表雄酮 T 60％ △4A DHEA DHEAS 女性雄激素生理(一) 10% 30% - James(1993) Yu(1997) 肾上腺皮质 卵 巢 睾酮 女性雄激素生理(二) n 循环中雄烯二酮和脱氢表雄酮(DHEA),硫酸脱氢表雄酮(DHEAS) 活性低,睾酮活性较高 生物活性指数：睾酮＝1；雄烯二酮=0.1-0.2 DHEA,DHEAS=0.05; n 循环中的睾酮85％与SHBG结合，10－15％与白蛋白结合, 游 离睾酮占1－2％，仅游离睾酮具生物活性； n 循环中的雄激素在皮肤转化为活性较高的双氢睾酮,只有在与 靶器官的雄激素受体结合后，才能发挥其生物效应 - Yu(1997), Rittmaster(1997) 高雄激素症的病因 n 卵巢及/或肾上腺雄激素分泌增多 n 雄激素与性激素结合球蛋白（SHBG）的结合减少或SHBG的 合成减少 n遗传倾向决定的雄激素依赖靶器官的敏感性增高 - Rabe(1996) 临床常见病症 n 多囊卵巢综合征（PCOS） n 卵巢间质泡膜细胞增生症 n 21－羟化酶缺陷症 n 皮质醇增多症 n 肾上腺或卵巢分泌雄激素的肿瘤 n 特发性多毛 n 高泌乳素血症 -Yu(1997) 多囊卵巢综合征PCOS-临床症状 n 多毛 n 痤疮 n 脱发 n 肥胖 n 月经稀发/闭经 1. Hammond(1999); Leidenberger(1992) n 溢乳 n 不孕 n 糖尿病 n 功能性出血 n 男性化 多囊卵巢综合征PCOS n LH水平高 n FSH水平正常或轻度减少 n LH/FSH比率高 n SHBG水平低 n 应用GnRH后，LH分泌过多 n 催乳素可能较高 n DHEA或DHEAS正常或增加 - Hammond(1999); Leidenberger(1992) 多囊卵巢综合征PCOS n 超声： 卵巢增大 2-8mm直径卵泡10个 间质回声增强 - Yu(1997) 治疗高雄激素症的重要性 n 美容方面，月经失调. n 避免PCOS的形成，保存妇女的生育能力 n 降低子宫内膜癌高发的危险 n 避免与高雄激素症相关的心血管并发症 n 讨论中：高雄与乳癌形成相关，尤其在肥胖的妇女 - Rabe(1996) 何时运用抗雄激素治疗 n临床可察觉的症状出现；或 n血浆雄激素浓度升高，伴有或不伴有临床症状 n特别是伴有月经失调或仅仅是排卵失调 n抗雄激素治疗之前必须排除分泌雄激素的肿瘤 - Rabe(1996) 高雄激素血症的治疗方法 n 减少雄激素的产生(肾上腺皮质和/或卵巢的分泌)； n 减少雄激素的外周转化(减肥)； n 增加血浆SHBG的浓度(刺激合成)； n 阻断靶器官的雄激素受体 -Rabe(1996) 达英-35的抗雄激素作用机理 n 受体水平: 竞争性抢占细胞核中睾酮和双氢睾酮的受体 n 酶: 通过肝脏增加雄激素代谢产物的清除率,降低5-还 原酶在皮肤的外周活性 n 抗促性腺作用: 减少LH的分泌,抑制卵巢雄激素的分泌 n 增加SHBG水平,降低游离睾酮水平 Pucci E. (1997) Shaw(1996) 达英-35治疗痤疮:在靶组织的抗雄作用 Leyden J. (1997) n 痤疮是最常见的皮肤问题 － 80%的女性自青春期开始都会遇到 痤疮的问题 n 大部分的痤疮患者的皮脂腺对 雄激素反应过强 达英-35对皮脂溢的作用 Aydinlik (1990) n=1,161 恢复正常者的比例 达英-35对痤疮的作用 Aydinlik(1990) n=1,161 恢复正常者的比例 PCOS患者使用达英-35 治疗后痤疮的改善 - Falsetti (1993) 治疗前 18个周期 24个周期 中等* 55(67%) 11(13%) - 严重* 27(33%) - - 痊愈 -71(87%) 82(100%) * 痤疮的程度依照损伤发生的部位及数量分为中等(10－20)和严重(20) PCOS患者治疗后 生殖激素等指标的改善(1) 项目 治疗前 3个周期 12个周期 LH(mU/ml) 12.0±6.34.6±2.8 5.0±4.2 FSH (mU/ml) 4.6 ±2.3 2.4 ±1.8 2.4 ±1.7 睾酮 3.5 ±1.42.4 ±1.1 2.5 ±0.9 (nmol/l) 雄烯二酮 13.1 ±5.2 6.9 ±2.8 7.6 ±2.4 (nmol/l) 硫酸脱氢表雄酮 (µmol/l) 8.0 ±2.95.4 ± 2.4 5.2 ± 2.2 性激素结合蛋白 (nmol/l) 33.4 ±14.6 162.3±46.1 168.6 ±42.2 LH/FSH Ratio 3.04 2.29 2.16 - Colland and Elstein (40) PCOS病人接受达英－35治疗后 - 卵巢、子宫参数的改变 - Colland and Elstein (40) 治疗前 第3周期 第6周期 第12周期 治疗后 卵巢体积 16.7±10.9 9.1±4.1* 8.8±3.5* 11.4±11.7* 13.4±7.8 (cm3) 卵泡数7的 77.3 47.7 2.7* 38.7* 50.0 妇女(％) 间质密度(间 61.4 15.9 9.1 11.4 34.1 质增多％) 子宫大小21.5±5.8 22.5±3.8 22.6±4.8 22.9±5.6 22.3±5.2 (cm3) * 与治疗前相比P0.05 PCOS患者使用达英-35治疗后 - 多毛症的改善 20 15 10 5 0 0 6 12 18 24 30 36 42 ( 月) 平均多毛症状评分 平均改变（治疗前 与疗程后） - Prelevic(1993) Ferriman 评分 达英-35治疗PCOS及合并 耐CC不育的妇女 张以文(1999)：16例耐克罗米酚(CC) 达英-35治疗4～6个月后停药 3例恢复排卵 耐克罗米酚 1例自发排卵妊娠 12例再用CC 7例排卵 2例排卵妊娠 抗雄激素治疗方法比较 - Rabe(1996) 抑制雄激 素的分泌 抗雄激素 作用 抗促性腺 激素作用 疗效耐受性 雌/孕激素 (+)-+ 中度的抑制雄激素生成 的作用，没有直接对抗 雄激素的作用 好 醋酸环丙孕 酮/炔雌醇 (+)++ 抗雄激素治疗的首选， 高疗效，控制规律的月 经周期 好 安体舒通 (+)+- 抗雄激素的效果好，但 没有避孕效果，与达英 合用疗效加强 月经紊乱 抗雄激素治疗 -Rabe(1996) 达英－35的临床运用 n 避孕 n 抗雄治疗 n 痤疮/皮脂溢/多毛/脱发 n PCOS n 控制月经周期 n 首次服药从月经周期的第一天开始 服药三周(21天) 停药7天 停药的第8天起继续服第二周期的药(无论出血是否已停) n 首次服用可以自由选择每日的服药时间, 一旦选定了服药 时间，则需固定在同一时间服药，如每日的早餐或晚餐后 达英-35的服用方法 n 流产后：立即开始服用 n 从另一种复方口服避孕药转服 － 服完第一种避孕药最后一片（活性片)之后直接开始 服用达英－35 － 或者不晚于正常的停药周期 达英-35的服用方法 John Guillebaud (1998) 停药: n 对于需要避孕的女性,口服避孕药可以长期服用,不会对生育 造成影响 n 如果计划怀孕,则可以在服完一个周期后停药,停药后生育能 力很快恢复 n 停药后即可安排怀孕,无需等待3-6个周期,对未来的婴儿没 有影响 达英-35的服用方法 n 轻微的头痛可继续服药，频繁的严重头痛或首次发生偏头痛 者，需停药 n 恶心及乳房胀痛一般不需要特殊处理，饭后服药可避免 恶心的发生 n 月经间期发生出血时，应继续服药，点滴出血的症状一 般会消失 n 如出血量增多，持续时间长或反复发生，则需要查明原 因适当处理 达英-35副作用预防及处理 Aydinlik (1990) 使用者接受度 占使用者%使用达英－35时出现的症状 (n＝1,161) 达英-35的禁忌症 n 妊娠/哺乳 n 严重的肝功能损害，肝功能未恢复正常，肝脏肿瘤 n 出现血栓形成或有血栓形成病史，存在前驱症状或曾有相 关病史 n 已知或怀疑生殖器官或乳腺存在受性甾体激素影响的恶性 肿瘤 n 累及血管的糖尿病，脂代谢紊乱等 n 未确诊的阴道出血 n 对复方醋酸环丙孕酮的任何成分过敏 Aydinlik (1990) Neumann (1979) 达英-35口服避孕药 n 提供可靠的避孕效果 n 获得光洁的皮肤 － 有效安全治疗女性雄激素过多症状 n 很好的耐受性 。