药剂学：第十三章皮肤递药制剂.ppt

第十三章 皮肤递药制剂本章要求 掌握 经皮给药系统的概念及特点 经皮吸收的影响因素及促进吸收的方法 熟悉 药物经皮吸收的途径 经皮给药制剂的质量控制主要内容 一、经皮给药系统 二、影响药物经皮吸收的因素 三、促进药物经皮吸收的方法 四、经皮给药新型载体 五、乳膏剂 六、经皮给药制剂的质量控制 一、经皮给药系统（transdermal drug delivery system，TDDS)指药物以一定的速率透过皮肤经毛细血管吸收进入体循环的一类制剂 一般是指经皮给药的新剂型，即透皮贴片（dermal patch），广义的经皮给药系统可包括软膏、硬膏、凝胶膏剂等传统经皮给药剂型优点 直接作用于靶部位发挥药效； 避免胃肠道干扰和肝脏首过作用； 避免药物对胃肠道的副作用； 长时间维持平稳血药浓度，作用持久； 药物透过皮肤吸收，是血管外给药的一种较好的替代途径； 减少给药次数，延长用药间隔，提高依从性； 用法简便，用药安全，中止治疗方便缺点 不适合剂量大或对皮肤刺激性的药物； 起效慢， 不适合速效的药物； 药物吸收的个体差异较大，给药部位的差异较大 1、药物经皮吸收的途径 两条途径透过组织通道运送、吸收组织通道：直径 50100 nm表皮、真皮、皮肤附属器2、经皮给药系统的类型及组成经皮给药系统膜控释型骨架扩散型复合膜型充填封闭型胶粘剂骨架型聚合物骨架型微储库型 （1）膜控释型 组成：背衬层、药物贮库、控释膜层、黏胶层和防粘层（保护层）五部分。

贴皮肤 （2）骨架扩散型 组成：背衬层、药物骨架层、黏胶层和防粘层（保护层） Nitro-Dur（硝酸甘油）为该种类型的TDDS，其骨架为聚乙烯醇、聚维酮和羟丙基纤维素等形成的亲水性凝胶贴皮肤贴皮肤主要内容 一、经皮给药系统 二、影响药物经皮吸收的因素 三、促进药物经皮吸收的方法 四、经皮给药新型载体 五、乳膏剂 六、经皮给药制剂的质量控制 皮肤屏障 药物理化性质 剂型二、影响药物经皮吸收的因素表皮、真皮、皮肤附属器 1、皮肤屏障角质层：90细胞为角质细胞，细胞间以特殊方式紧密结合，非常坚韧，外界物质不易透入，为药物经皮渗透的主要障碍；皮肤渗透性是影响药物经皮吸收的主要因素之一；皮肤渗透性存在个体差异：年龄、性别、用药部位、皮肤状态 2、药物理化性质分子量：分子量与药物的经皮扩散速度呈负相关； 脂水分配系数(P):影响药物经皮扩散的主要因素，在一定范围内才能获得较好的透皮吸收效果；药物存在形式（pKa）：分子状态、离子状态；熔点：低熔点药物较易透过皮肤；分子结构 3、剂型剂型：凝胶剂、乳剂型软膏的药物释放快，骨架型贴片的药物释放慢；基质；pH；药物浓度、给药面积；吸收促进剂主要内容 一、经皮给药系统 二、影响药物经皮吸收的因素 三、促进药物经皮吸收的方法 四、经皮给药新型载体 五、乳膏剂 六、经皮给药制剂的质量控制三、促进药物经皮吸收的方法 化学方法 物理促渗透技术 药剂学方法 1、化学方法经皮吸收促进剂 是指能可逆地改变皮肤角质层的屏障结构，又不损伤任何活性细胞的物质。

特性 具有化学惰性、稳定性、无药理活性； 可可逆地改变皮肤特性，起效快； 与药物和基质无配伍禁忌； 无毒、无刺激性，无变态反应性； 无色、无味、无嗅、价廉； 在皮肤上易于铺展，无不适感，与皮肤有良好相容性 （1）吸收促进剂吸收促进作用机理影响药物经皮扩散影响药物在角质层中的分配 破坏高度有序排列的角质层结构、增加角质细胞间脂质的流动性； 与细胞间蛋白质作用提高皮肤角质层的渗透性； 增加药物、共渗透促进剂、潜溶剂从给药系统的基质中分配进入角质层； 在一定载体、较高浓度下，腐蚀性成分能破坏角质层； 改变药物在角质层成分和扩散途中脂质之间的分配 （2）吸收促进剂的类型有机溶剂类：乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺；有机酸、脂肪醇类：油酸、亚油酸、月桂酸；氮酮及其类似物；表面活性剂：阳离子型、阴离子型、非离子型、磷脂；角质保湿剂与软化剂：尿素、水杨酸、吡咯酮；萜烯与植物挥发油离子导入法、微针阵列、电致孔法、超声波导入、压力波等；扩大了适用的药物范围，特别是蛋白质、多肽类药物 2、物理方法 离子导入法 借助适当电流驱动，使药物分子或离子透过皮肤的方法，也称离子电渗透（iontophoresis） 适用药物 分子量大、带电荷、具有较大水溶性的药物：肽类、蛋白质、无机离子、有机离子及某些中性分子应用实例 多肽、蛋白质类药物：胰岛素、促甲状腺激素释放激素、促黄体生成素释放激素 Vyteris 公司的离子导入给药装置：剂量控制器、结合元件、贴片 ALZA公司的E-Trans药物递送装置：微电子线路与透皮贴片结合 微针阵列 具有注射器与经皮给药贴剂的双重优点； 适用药物 核酸、多肽类、蛋白质等生物技术药物。

应用实例 寡核苷酸：与离子导入合用，比单用离子导入强100倍 裸质DNA：比常规方法表达提高2800倍 无针粉末注射 利用高速气体喷射将药物递送到皮内、皮下或黏膜内的新型释药技术 原理：利用高压气体克服角质层障碍，将药物高速压入皮肤内 特点 无疼痛感，使用方便，顺应性好 避免酸、酶等对药物的降解，突破皮肤角质层的吸收障碍 无首过效应，提高药物的生物利用度 无针粉末注射器主要内容 一、经皮给药系统 二、影响药物经皮吸收的因素 三、促进药物经皮吸收的方法 四、经皮给药新型载体 五、乳膏剂 六、经皮给药制剂的质量控制四、经皮给药新型载体 脂质体 微乳 -环糊精 1、脂质体由排列有序的脂质双分子层组成的多层微囊具有生物膜功能，可削弱或消除表皮屏障作用特点 双亲性，对药物兼容性好，能包裹脂溶性、水溶性药物，提高药物溶解度，增加药物透皮作用； 缓释性，在表皮、真皮形成药物储库，缓释药物； 安全性，为体内固有成分，无毒，可生物降解，无刺激性； 皮肤靶向性，在皮肤组织表现出相对靶向性 2、微乳是由水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂等四元体系自发形成的具有热力学稳定性、外观透明、各向同性、黏度低的一种胶体分散体系。

粒径小于50 nm，结构上可分为O/W、W/O、双连续型优点 O/W型微乳用于皮肤时易于清洗 增加药物溶解度，促进药物的经皮吸收 微乳中分散相可作为药物储库，使药物在连续相中浓度恒定，实现近似零级释药 3、-环糊精 -环糊精是由7个葡萄糖单体构成的内径0.7-0.8nm的柱状体（包合物），可以包封粒径在0.8nm以下的药物分子提高药物的溶解度、稳定性、渗透性；促进药物经皮吸收的机制： 改变分配系数：增加药物在皮肤角质层的分配系数，增加药物在皮肤中的扩散系数，利于药物的扩散； 改变角质层结构：使角质层叠状细胞结构重排，降低角质层的屏障作用，增加药物经皮扩散速率主要内容 一、经皮给药系统 二、影响药物经皮吸收的因素 三、促进药物经皮吸收的方法 四、经皮给药新型载体 五、乳膏剂 六、经皮给药制剂的质量控制 乳膏剂系指药物溶解或分散于乳状液型基质中形成的均匀的半固体外用制剂 乳剂型基质分为O/W型、W/O型两类； 乳剂型基质的主要组分为：油相、水相、乳化剂； 常用油相：硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级脂肪醇（如硬脂醇）以及调节稠度的凡士林、液体石蜡或植物油等； 常用乳化剂：P247五、乳膏剂 O/W型处方： 硬脂酸170.0g 羊毛脂20.0g 液状石蜡100.0ml 三乙醇胺20.0g 甘油50.0ml 羟苯乙酯1.0g 蒸馏水 加至1000.0g W/O型处方： 硬脂酸12.5g 蜂蜡5.0g 单硬脂酸甘油酯17.0g 地蜡75.0g 白凡士林67.0g 双硬脂酸铝10.0g 液状石蜡410.0ml 氢氧化钙1.0g 羟苯乙酯1.0g 蒸馏水 加至1000g乳膏剂基质举例： 乳膏剂基质的制备： 常采用乳化法油溶性组分水溶性组分W/O、O/W型基质加热熔融、过滤油相溶解、加热至温度略高于油相水相水相缓慢加入油相，边加边搅拌至冷凝，并呈乳膏状主要内容 一、经皮给药系统 二、影响药物经皮吸收的因素 三、促进药物经皮吸收的方法 四、经皮给药新型载体 五、乳膏剂 六、经皮给药制剂的质量控制1、体外评价方法（1）实验装置 基本的结构： 一个供应室：装药液 一个接受室：装接受介质。

六、经皮给药制剂的质量控制皮肤样品、TDDS或其它膜材料固定在两个室之间2）皮肤模型（a）皮肤的选择： 聚合物薄膜 动物皮肤（b）皮肤的处理 （c）皮肤的保存 皮肤的选择 人 常用动物（家兔、大鼠和豚鼠）的皮肤渗透性比人皮肤为大，小猪和猴的皮肤一般近似于人的皮肤 小鼠 豚鼠 羊 兔 马 猫 狗 猴 乳猪 人 黑猩猩 无毛小鼠、大鼠 猪或乳猪是良好的动物模型，体内、外结果具有更好的一致性 （3）扩散介质 接受介质：生理盐水和pH7.4的磷酸盐缓冲液 （4）温度控制 渗透扩散池夹层水浴的温度应使皮肤表面温度接近生理温度32； 直立式的扩散池水浴温度维持在37； 水平式扩散池夹层水浴温度应为32 （5）结果分析 将装配好的扩散池装置进行体外经皮渗透实验，在不同的时间间隔取样，同时补充等量的空白接受介质 样品用0.45m的微孔滤膜过滤后用适当的分析方法测定药物浓度，计算药物累积经皮渗透量、稳态经皮渗透速率及渗透系数。