包合物制备技术幻灯片.ppt

包合物制备技术,药剂教研室 吴琳华,一、概述,,1、概念 包合物：(Inclusion complex) 是指药物分子被全部或部分包合于另一种分子的空穴结构内，形成的特殊的络合物 主分子：(host molecules) 即包合材料，具有一定的空穴结构的分子 客分子：(guest molecules) 被包含到主分子中间的药物分子一、概述,2、包合物的特点： 增加药物的溶解性能 提高药物的稳定性 液体药物的粉末化 防止挥发性成分挥散 掩盖药物的不良气味 改善药物的吸收和提高生物利用度 降低药物的刺激性和毒副作用 改善药物制剂的性能 其它（反义核酸类、多肽类、蛋白质等药物的载体）,二、包合材料,1.环糊精(cyclodextrin, CD或CYD) 由淀粉酶解和环化后得到的由6～12个D-葡萄糖分子 以1，4-糖苷键连接而成的环状低聚糖化合物 （1）环糊精的分子结构 常见有α-、β-、γ-，其分子中的葡萄糖残基数 分别为6、7、8个 立体结构是上狭下宽两端开口的环状中空圆筒型环糊精的分子结构,环状构型,葡萄糖单体,结构俯视图,立体结构,（2）环糊精的性质,二、包合材料--环糊精的性质,包合有机、无机、气体分子，形成分子包合物。

可被α-淀粉酶生物降解，其降解速度为α-CDβ-CDγ-CD；被大多数结肠细菌生物降解；不能被葡萄糖淀粉酶降解 对酸较不稳定，但比淀粉和非环状小分子糖类耐酸 对碱、热和机械作用等都相当稳定 毒性很低，口服CD无任何急性毒性反应二、包合材料--环糊精,β-CD 白色结晶性粉末，在水 中溶解度较小，易从水中析 出结晶，溶解度随温度升高 而增大 口服毒性很低 不可用于非胃肠给药（静 注或肌注能引起溃疡；静注 可引起肾中毒，并产生溶血 效应）ß-CD环状构型,二、包合材料,亲水性衍生物,疏水性衍生物,两亲性衍生物,2.环糊精衍生物,甲基化 羟烷基化 分支化,乙基化 酰基化,分类,,,,二、包合材料 环糊精衍生物,,(1)亲水性CD衍生物 ①甲基化-CD: 2，6-二甲基-β-CD(DM-β-CD) 2，3，6-三甲基-β-CD(TM-β-CD) 甲基化后的衍生物： 在有机溶剂中的溶解度增加 在水中的溶解度都比母体CD高 溶解度随温度的升高反而下降,二、包合材料 环糊精衍生物—亲水性,②羟烷基-CD: a.羟丙基-CD（HP-CD） 水溶解度都超过50g/L， 在高温灭菌时不产生聚集沉淀现象 羟丙基β-CD(2-HP-β-CD)： 溶解度为750 g/L 是难溶性药物的理想增溶剂 . b.羟乙基-CD (HE-CD) 性质与羟丙基-CD相似,二、包合材料 环糊精衍生物—亲水性,③分支化支链CD 分支链是一些糖的取代产物，有三种类型： 葡萄糖基-CD （G1-CD）（常用：葡萄糖基β-CD） . 麦芽糖基-CD (G2-CD） 麦芽三糖基-CD(G3-CD） 溶解度都比母核中最高的γ-CD还要高出许多。

二、包合材料 环糊精衍生物,（2）疏水性CD衍生物 羟基的H被乙基或酰基取代的衍生物 水溶性药物的包合材料，使药物具有缓释性 常用：乙基β-CD （3）两亲性CD衍生物 在CD分子外部嫁接疏水性的侧链，使其不仅具有亲 水性，同时也有一定的亲酯性，因此可以形成胶团结构， 可作为靶向制剂的载体三、药物的包合与药物释放,1、包合过程 ⑴形成过程： 借分子间的力进入包合材料分子空穴的物理过程 ⑵形成条件 ①立体结构：客分子与主分子的大小和形状相适应 ②有机药物的条件（具备下列条件之一） 分子中原子数﹥5；稠环数﹤5； 分子量在100～400之间； 在水中的溶解度﹤10g/L；熔点﹤250℃ ③包合物中主、客分子的比例：多数摩尔比为1：1 ④无机物大多数不宜用环糊精包合三、药物的包合与药物释放,2、包合形式,（a）整个分子包合 （b）部分包合,三、包合过程与药物释放,3、药物释放 进入体内→被体液稀释→ 药物被血液或组织中的成分竞争性置换→快速释放药物 包合材料经体内降解→缓慢释放药物,四、包合物的制备方法,1、饱和水溶液法（saturated aqueous solution） （重结晶法、共沉淀法）。

CD饱和水溶液→加入药物→混合→形成包合物→过滤→干燥 2、研磨法 用2～5倍量水与CD混合研匀→加药（难溶用有机溶剂溶解）→研磨成糊状→低温干燥→有机溶剂洗涤 →干燥 3、冷冻干燥法：适用于在干燥过程中易分解、变色的药物 4、喷雾干燥法：适用于难溶性、疏水性药物五、包合物的验证,1、X射线衍射法 2、红外分光光度法 3、核磁共振法 4、荧光光度法 5、圆二色谱法 6、薄层色谱法 7、紫外可见分光光度法 8、差示热分析法(DTA)、差示扫描量热法(DSC),。