临床基因组学：临床基因组学概论.pptx

CREDIT: JOE SUTLIFF Science, Vol 291: 1221.Fishing in a More Effective Way!临床基因组检测技术概论 第一节基因、基因组与基因组学 第二节基因及基因组研究的历史 第三节人类基因组计划 第四节真核生物基因组 第五节基因变异及突变 临床基因组学概论讲授学时:3教学目的与要求：【掌握】基因、基因组、临床基因组学的概念基因基本结构、断裂基因、外显子与内含子等概念，基因变异与突变、常见突变方式、点突变【熟悉】临床基因组学研究的主要内容及在医学中的应用结构基因组学及其研究内容，后基因组计划及其研究内容【了解】临床基因组学的发展简史了解人类基因组计划已取得的成就第一节基因、基因组与基因组学（一）基因 基因（gene）是原核、真核生物以及病毒的DNA或RNA分子中具有遗传效应的核苷酸序列，是遗传的基本单位、突变的单位以及控制性状的功能单位 从生物化学的角度看，基因是指一段DNA或RNA（病毒）的序列，该序列可以产生或影响某种表型，可以由于突变生成等位基因（allele）变异体，也可以产生表达调控的有关蛋白及活性物质 从遗传学的角度看，基因代表1个遗传单位、功能单位、交换单位或突变单位。

一、重要概念 三大特点：自我复制、决定性状、能够突变 分类： 1、按功能：结构、调控、转录而不翻译的基因（RNA基因） 2、重要程度：看家及必需（否则死） 3. 拷贝：单一和重复 4. 物种：原核、真、病毒一、重要概念（一）基因 （一）基因 三大特点：自我复制、决定性状、能够突变 分类按功能：结构、调控、RNA按重要性：看家、必需按拷贝数：单一、重复按物种：真、原、病毒一、重要概念（二）基因组（genome） 1920年德国汉堡大学 Winkles从“GENes”和“chromosOEs”两个单词合成的，用于表述生物的全部基因组成 基因组概念：指细胞或生物体中一套完整单倍体遗传物质的总和，包括一个物种染色体及染色体外基因组成所需的全套基因及间隔序列 基因组的结构：主要指不同的基因功能区域在核酸序列中的分布和排列信息 基因组的功能：是贮存和表达遗传信息生物的复杂性与基因组内的基因数量有关，进化程度越高，基因组越复杂重要概念（二（二）基因组）基因组（genomegenome） 人类基因组：包括22条常染色体和XY两条性染色体上的全部遗传物质以及胞内线粒体上的遗传物质 细胞线粒体中的DNA称为线粒体基因组 细胞核内的基因组则称为核基因组基因和基因组 23 chromosomes 3,000,000,000 DNA base pairs in each haploid encoding 25,000 genes Each mitochondrial -16,500 base pairs in each mitochondrial DNA molecule encoding 37 genes （三）基因组学 “基因组学（genomics）”由美国科学家Roderick于1986年提出。

基因组学是遗传学的重要分支，是指利用DNA重组、测序以及生物信息学技术，对生物的所有核苷酸序列进行测序、组装、解读并分析其结构和功能的一门科学 GenomeTranscriptomeProteomeMetabonome 基因-基因组-基因组学 转录-转录组-转录组学 蛋白-蛋白质组-蛋白质组学 代谢-代谢组-代谢组学 * 系统生物学重要概念什么是系统生物学？根据胡德的定义，系统生物学是研究一个生物系统中所有组成成分（基因、mRNA、蛋白质等）的构成，以及在特定条件下这些组分间的相互关系的学科系统生物学的基本流程（核心内容）1、对选定的某一生物系统的所有组分进行了解和确定，描绘出该系统的结构，包括基因相互作用网络和代谢途径，以及细胞内和细胞间的作用机理，构建一个初步的系统模型2、系统地改变被研究对象的内部组成成分（如基因突变）或外部生长条件，然后观测在这些情况下系统组分或结构所发生的相应变化，包括基因表达、蛋白质表达和相互作用、代谢途径等的变化，并把得到的有关信息进行整合3、把通过实验得到的数据与根据模型预测的情况进行比较，并对初始模型进行修订4、根据修正后的模型的预测或假设，设定和实施新的改变系统状态的实验，重复第二步和第三步，不断地通过实验数据对模型进行修订和精练。

系统生物学的目标就是要得到一个理想模型，使其理论预测能够反映出生物系统的真实性重要概念：系统生物学（四）临床基因组学 2012年美国国立人类基因组研究所（NHGRI)将基因组医学（genomicmedicine）定义为：将个体的基因组信息用于临床监护，包括诊断、治疗决策及其他方面的、一门新兴的临床学科并指出基因组专指DNA和RNA的信息，不包括中心法则中蛋白及代谢等下游的信息GenomicMedicine:An emerging medical discipline that involves using genomic information about an individual as part of their clinical care (e.g., for diagnostic or therapeutic decision-making) and the other implications of that clinical use.） 澳大利亚学者则认为，临床基因组学（clinicalgenomics）是应用基因组测序信息指导患者的诊断及监护的科学Clinical genomics is the use of genome sequencing to inform patient diagnosis and care） *精准医学重要概念 精准医学（PrecisionMedicine）是以个体化医疗为基础、利用基因组测序及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。

个体在精准医疗的过程中查找自身特异性的基因突变位点，实现真正的疾病基因突变点的“深度”和“精准”，即其实质包括两方面：精准诊断和精准治疗2015年1月20日，美国总统奥巴马在国情咨文中提出“精准医学计划”，希望精准医学可以引领一个医学新时代美国白宫2016年2月25日宣布，将采取包括招募100万美国人参与健康研究在内的多项行动，推进总统奥巴马一年前提出的精准医学计划人类基因组测序成本快速下降，这导致对疾病与人体有了全新的认识，在此基础上发展出的精准医学引起各方巨大兴趣，希望再过10年回头看时可以说，“我们给癌症或早老性痴呆症等领域的医学带来了革命性变化”重要概念：精准医学（五）表型和基因型 表型（phenotype）：指一机体可以观察到的特征 基因型（genotype）：指表型相应的基因组成如细菌能否合成亮氨酸记为Leu+和Leu-，相应的基因型为Leu+和Leu-重要概念 （六）等位基因（allele） 等位基因:一般指位于一对同源染色体的相同位置上控制着相对性状的一对基因它可能出现在染色体某特定座位上的两个或多个基因中的一个 二倍体细胞有2套基因组，一套来自父本，另一套来自母本，每个细胞的全部基因均包含在这2套基因组中，故每一对基因互称等位基因（allele）。

由于突变作用引起DNA结构变异，因而某个特定的基因都可具有若干种不同的形式，这种同一基因不同的形式就互称等位基因 同一基因不同形式、一对同源染色体上相同的座位、控制相对性状、基因突变可以使一个基因变为它的等位基因重要概念 （一）结构基因组学（structuralgenomics） 20世纪90年代，生命科学的发展进入结构生物学的时代结构与功能的结合即结构生物学，而结构与基因组学相结合，称之为“结构基因组学” 结构基因组学代表了基因组分析的早期阶段，是基因组学的一个重要组成部分和研究领域 是通过基因作图、核苷酸序列分析以确定基因组成及定位的一门学科 二、基因组学的内容 （二）比较基因组学（comparativegenomics） 比较基因组学是在基因组图谱及测序的基础上，对已知的基因和基因组结构进行比较，以了解基因的功能、表达机制及物种进化的学科绿色生命的比较基因组学 （三）功能基因组学（functionalgenomics）1有关概念 内容：基因分析的新阶段，利用结构基因组学提供的信息，系统地、大规模地研究基因的表达以及这些基因如何协同调控整个生物体的活动 特征：高通量、大规模实验方法及统计与计算机分析。

目标：揭示基因组功能及调控机制，非基因组的碱基排序，“后基因组学” 与医学关系：它包括致病基因、疾病相关基因以及具有重要生物功能的基因的分离、克隆和功能研究 研究方法：大数据和新的生物信息学方法结合 目前的研究内容： 基因的cDNA、基因cDNA的克隆、基因cDNA的功能预测 基因的功能研究方法基因转录调控研究基因相互作用的研究基因功能研究的应用2功能基因组学的主要研究内容 基因功能的研究：生化功能、细胞功能、发育功能等 基因组的表述及时空调控的研究：比较不同组织在不同发育阶段、正常状态和疾病状态、以及体外培养的细胞中基因表达的差异 蛋白质组及蛋白质组学：基因在生物体整体的功能最终是由其编码的蛋白质在细胞水平上体现的 基因组多样性的研究：基因组多样性的研究不仅对了解人和动植物的起源、进化、人和动物的迁徒等具有重要意义，而且对整个生物医学都将产生重要的影响基因表达调控示意图蛋白组学研究示意3. 发展前景 功能基因组学的研究尚处于发展的初期 虽然许多高效率、大通量的基因功能平行分析技术在不断提出和完善，但许多技术手段及其配套应用尚不成熟 功能基因组研究的技术体系的建立、优化、改进和创新，成为功能基因组学目前研究的主要内容之一。

随着研究的不断深入，在揭示诸如生物生长、生育、代谢调控等生命活动的规律，在对人类重大疾病的发生机制、疾病防治和新药开发等研究方面将会有新的突破一）对肿瘤患者进行分层以便更有效的治疗（二）分析遗传病的特征、诊断遗传病、治疗遗传病（三）预测药物疗效及减轻不良反应（四）其他方面的应用每一种疾病都与个体的遗传变异有某种联系三、临床基因组学的主要任务 全球每年死于不合理用药750万人位居死亡人数排行的第四位我国因药物不良反应住院的病人每年约250万人，直接死亡20万人我国每年发生药物性耳聋的儿童约3万多人，在100多万聋哑儿童中，50%左右是药物致聋上海每年1万人因吃错药而死亡 FDA修改了药物说明书，并对基因变异对药物的影响给出警告提示，提出（基因检测）证据的水准：临床效用、FDA或学术研究的或其他专业团队，对该药物进行过临床药物基因组学评估分析主要包括心血管药物、传染性疾病药物、抗肿瘤药、芳香酶抑制剂等 例如抗凝血剂华法林，FDA在2010二月份修改了它药物说明书，因为剂量的基因特异性，在被给出该处方药前，建议对CYP2C9、VKORC1进行基因检测 乳腺癌的基因检测及靶向药物治疗药物基因组学第二节基因及基因组研究的历史 主要从染色体水平上进行研究，属于基因的染色体遗传阶段 1865年，孟德尔（Mendel）“遗传因子”（hereditaryfactor） 1900年，Mendel遗传学定律的重新发现。

1909年，约翰逊在精密遗传学原理 1910年，摩尔根（Morgan）发现遗传的连锁定律、基因假说 1928年，格里菲思（FredericGriffith）在肺炎球菌实验 1944年，Avery等证明遗传物质是DNA 一、20世纪50年代以前 主要从DNA大分子水平上进行研究，属于基因的分子生物学阶段 1953年，Watson和Crick发现DNA的双螺旋结构1953年4月25日英国的Nature刊登了DNA的双螺旋结构模型，这一天是分子遗传学的诞生日 1952年，华裔学者徐道觉发现低滲液可改良染色体分散的效应； 1956年，华裔学者蒋有兴与Levan确认人体有46。