新药研发与申报技术要求及存在问题浅析(SFDA)讲解.ppt

程鲁榕 ( (仅代表个人观点仅代表个人观点) ) 药新研发与申报 技术要求及存在问题浅析 一、新药研发与挑战一、新药研发与挑战 二、新药研发与问题分析二、新药研发与问题分析 三、小结三、小结 主要内容 一、新药研发与挑战一、新药研发与挑战 《药品注册管理办法》 第十二条 新药申请，是指未 曾在中国境内上市销售的药品 的注册申请 对已上市药品改变剂型、 改变给药途径、增加新适应症 的药品注册按照新药申请的程 序申报 第四十七条 对已上市药品第四十七条 对已上市药品改变剂型但不改变剂型但不 改变给药途径改变给药途径的注册申请，应当的注册申请，应当采用新技采用新技 术以提高药品的质量和安全性，且与原剂术以提高药品的质量和安全性，且与原剂 型比较有明显的临床应用优势型比较有明显的临床应用优势 改变剂型但不改变给药途径改变剂型但不改变给药途径，以及增，以及增 加新适应症的注册申请，加新适应症的注册申请，应当由具备生产应当由具备生产 条件的企业提出；靶向制剂、缓释、控释条件的企业提出；靶向制剂、缓释、控释 制剂等特殊剂型除外制剂等特殊剂型除外 《药药品注册管理办办法》 《药品注册管理办法》 附件1 n中药、天然药物制剂应当提供处方 来源和选题依据，国内外研究现状 或生产、使用情况的综述，以及对 该品种创新性、可行性、剂型的合 理性和临床使用的必要性等的分析 ，包括和已有国家标准的同类品种 的比较… IV期 6～12 年 动物安全性研究动物安全性研究 新药研发不同阶段研究重点新药研发不同阶段研究重点 作用机制研究作用机制研究 动物有效性动物有效性/ /药代研究药代研究 人体有效性、安全性研究人体有效性、安全性研究 新药研发与挑战 n近年批准的新化学分子实体药物 ( new molecular entity drugs-NMEs) FDA n 石永进 中国处方药 , 2010, (02) 121项NME临床研究 n 有效性 46％ n 安全性 40％ n 经济 7％ n 其他 7％ 失败原因分析 n疗效不佳、毒性反应、临床ADR 占NME中止的 50％～86％ Ⅰ期临床： 30% Ⅱ期临床： 33% Ⅲ期临床： 30% IV期、上市后： ？ 失败原因分析 立项关注 -药物背景调研 nSFDA 2008年1月撤销甲磺酸培高利特 （1988-2008） 美撤出市场: 增加心脏瓣膜损害的风险 nSFDA 2009年1月撤销盐酸芬氟拉明 （1973-2000） - 心脏瓣膜损害、肺动脉高压、心力衰竭 、心动过速、心慌、胸闷、血尿、皮疹、 恶心、头晕 立项关注 -药物背景调研 西布曲明：减肥药(1997-2010) 欧盟2010年1月21日暂停含西布曲明成分 的减肥药销售和使用- 可能增加患心脏病 及中风几率 SFDA通告： 2010-02-26 密切关注西布曲明安全性信 息 2010-10-30 停止西布曲明制剂和原料药 在我国的生产、销售和使用 立项关注 -药物背景调研 nSFDA 2010年9月25日发布： n关注罗格列酮及其复方制剂（2000-2010年） - 2010年9月23日EMEA建议暂停文迪雅（罗格列酮 片）和其复方制剂 同日，FDA- 严格限制文迪雅的使用 与液体潴留和增加心衰风险有关 nSFDA 2011年 国食药监安[2011]55号- 关于将含右丙氧芬的药 品制剂逐步撤出我国市场的通知（1957-2010年） 存在严重的心脏毒性，且过量服用可危及生命 新药研发挑战新药研发挑战 技术瓶颈制约技术瓶颈制约 经验储备不足经验储备不足 研发盲从性大研发盲从性大 创新失败率高创新失败率高 我国加强药品注册审批力度 2008年:受理注册3413件 与2006、2007年比：下降75%、18% 仿制药、简单改剂型：下降85%、46% 批件： 2006年：7761 2007年： 758 张华吉 《2008年国产药品批准情况分析》 中国新药杂志 2009, 18 (7) 张华吉 《2008年国产药品批准情况分析》 中国新药杂志 2009, 18 (7) 新药研发挑战 n近年批准的新化学分子实体药物 ( new molecular entity drugs-NMEs) FDA n 石永进 中国处方药 , 2010, (02) 二、新药研发与问题分析二、新药研发与问题分析 n安全、有效 临床使用的最终产品 n服务于临床 关注临床研究与应用环节 新药研发目标 • 涉及内容 • 问题环节 • 关注要点 • 涉及内容 • 问题环节 • 关注要点 n药学研究 n药理毒理研究 n临床研究 涉及内容 立 题 依 据 科学性 顺应顺应 性 合理性 审评重点 n药学研究 n药理毒理研究 n临床研究 涉及内容 药学研究药学研究 保证药品质量的先行研究 关乎安全有效的后续研究 所有申报后序工作的源头所有申报后序工作的源头 立项成立立项成立 n n 新药研发的首要工作新药研发的首要工作 - - 确认原料药结构确认原料药结构/ /组分组分 保证药学、药理毒理和临床研究保证药学、药理毒理和临床研究 顺利进行的决定性因素顺利进行的决定性因素 结结结结 构构 确确 证证证证 XXXXXX 结构/组分确证资料的支持力度 质量、稳定性研究的针对性 ？ 产品的质量控制 ？ 后续研究的物质基础保证 ？ 例 药学研究药学研究 XXX n结构: 含三个手性中心 n原料药: 纯度（包括构型纯度）、中间体质 量控制（含氢化工序构型纯度检控） - 对空间结构等质量特征的影响？ n资料 - 结构确证：未说明产品空间结构特征 - 原料、中间体质控 手段较简单，且未从工艺中明确空间结构 确认本品立体构型？ 例 n 结构/组分确证 - XXX为晶型3水合物 粉末X-射线衍射、热分析、结晶及结 晶水等检测？ - XXX为多组分 结构和组分：通常使用的光谱分析方 法难以准确说明，研究资料不充分 例 关注不同专业试验数据的衔接 XXX n多晶型：提供现工艺条件下不同批次 样品晶型的一致性 ？ n提供:毒理、药代等试验使用的原料 药批分析结果 - 晶型、粒度、杂质等数据 例 n有关物质研究 β-β-内酰胺类抗生素注射剂，其物质结构特内酰胺类抗生素注射剂，其物质结构特 征易在生产、贮存、使用过程中产生聚合物征易在生产、贮存、使用过程中产生聚合物 - - 引发过敏反应因素之一，且引起临床过引发过敏反应因素之一，且引起临床过 敏反应居各类抗生素之首。

敏反应居各类抗生素之首 原料药：未进行聚合物研究原料药：未进行聚合物研究 替卡西林钠克拉维酸钾、头孢噻吩钠、硫替卡西林钠克拉维酸钾、头孢噻吩钠、硫 酸头孢匹罗酸头孢匹罗/ /碳酸钠，注射用磺苄西林钠、碳酸钠，注射用磺苄西林钠、 注射用苯唑西林钠、注射用阿莫西林钠舒巴注射用苯唑西林钠、注射用阿莫西林钠舒巴 坦钠坦钠…… 例 n化药：1253 （5/6） 不通过：184个（15 %） 补充；496个（40%） 原因之一： 缺少有关物质质控研究 5-羟甲基糠醛（5-HMF）是葡萄糖等单糖化 合物在高温或弱酸等条件下脱水产生的醛类 化合物，稳定性差、易分解成乙酰丙酸和甲 酸或发生聚合反应 毒性：对人体横纹肌及内脏均有损伤 例 n药学研究 n药理毒理研究 n临床研究 涉及内容 n药理研究 - 主要药效学 体外药效学 体内药效学 作用机制 - 药代动力学 涉及内容 n毒理研究 一般药理 急性毒性 长期毒性（毒代动力学） 生殖毒性、遗传毒性、致癌性 过敏性、刺激性、溶血性试验 光毒性、药物依赖性、免疫毒性等 涉及内容 • 涉及内容 • 问题环节 • 关注要点 据统计仅 消旋体、右旋体 -抗脑卒中作用：左旋体并无明显的有生物学意 义的改善 问题：左旋体优于消旋体、右旋体的依据？ 急毒： - 比较结果显示毒性差别不大 长毒： - 未进行试验 评价:左旋体的主要优势体现? 例 XXX n氨基糖苷类 安全担忧：耳毒性、肾毒性、神经毒性 、胚胎毒性等 n试验数据：安全优势、临床价值、利弊 权衡、开发前景？ 例例 马来酸XXX n- 药效比较：与原盐酸盐比较基本一致 - 药代比较 犬：AUC、Cmax、Tmax、T1/2 等参数 - 无显著差异 - 急毒比较 毒性症状、发生率和发生时间、死亡率等 - 无明显差异 n评价：改盐优势？ 例 申报资料不完整申报资料不完整 管理规定管理规定 关联研究关联研究 规规 避避 n含与已知潜在药物依赖性类似的结构 /成分：如吗啡、罂粟 遗漏了立项或依赖性试验 -重新立项：退审 -依赖性试验资料 预计试验周期超过补充时限- 退审 抗生素+祛痰药干混悬剂 n呼吸道感染应依病原体的敏感性选用抗生素 n根据感染种类和病程决定是否及何时用祛痰药 - 所治疗的呼吸道感染分泌物很少 - 痰液黏稠度是衡量效果的指标之一 n将抗生素与其他对症药固定复方的必要性 - 临床强调 “个体化”使，避免导致细菌 耐药性的增加和临床用药混乱 - 合理用药角度，不主张该类复方且无此需求 n管理角度：导致各抗生素与对症药大量组方 建议：开发的必要性? 继续开发前景的考虑? 《中国药典》二部附录I“制剂通则”中规定 “分散片中的药物应是难溶性的” 。

n硫酸XXX 分散片：本品在水中易溶，不宜设 计为分散片现有研究未证明与其片剂相比 在质量、安全性和临床应用等有改善或存在 优势 n复方XXX分散片：A药水中溶解、B药水中微 溶，设计为分散片欠合理 且分散片与普通片、胶囊比较无临床优势 中国药典2010年版二部附录I“制剂通 则”规定“泡腾片中的药物应是易溶 性的” n硝酸XXX泡腾片 硝酸XXX在水中不溶 不适合设计为泡腾片 规格应在说明书用法用量范围内，使用方便、经济和便 于管理等方面，并应符合国家有关规定 n改剂型规格合理性应参考已批准上市的药品 - 最大规格不应﹥ ﹥ 成人单次最大剂量 - 最小规格不应﹥ ﹥ 最小使用剂量 - 动态了解目前临床使用规格的改变 - 注射剂规格一般应为常规规格 小容量：1、2、5、10、20ml 大容量：50、100、250、500ml n新增规格应说明其合理性 - 浓度发生变化应提供充分数据说明其临床使用 的安全性和有效性 - 涉及用药人群和用法用量改变，一般应进行安 全性和有效性的系统评价 规 格 要 求 三、三、 小小 结结 如何降低如何降低 新药研发问题？新药研发问题？ 将才、团队、知识、经验… 相互依存 互为参考 药学药学 临床临床 药理药理 毒理毒理 系统工程 科学评价,规避失败 有效性的支持力度 安全性的可接受性 临床应用的适用性 临床成药的可能性 迈好研究起步环节 生产批件 新药证书 临床批件 谢谢谢谢! ! laura407@sina .com 。