细胞生物学：08 细胞信号传导.ppt

第八章 细胞信号转导本节重要内容 通过细胞内受体介导的信号传导 通过细胞表面受体介导的信号传导 G蛋白耦联受体介导的信号转导（重点）p和人类的通信一样，组成多细胞生物的细胞也要进行相互的交流，即：通过细胞通讯和信号传递来实现p通过细胞间的通讯，多细胞生物可以协调各细胞的行为，如细胞的生长、分裂、分化和死亡等，对外界信号产生应答一、细胞通讯与细胞识别p细胞通讯：指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应的反应 （一）概念p细胞识别：细胞通过其表面受体对胞外信号物质选择性结合，从而启动胞内一系列生理生化反应的过程 p细胞信号通路：细胞接收外界信号，通过特定机制，将胞外信号转导为胞内信号，最终调节特定基因表达，引起细胞应答的一系列反应 关系：细胞识别通过不同的信号通路实现；细胞识别是细胞通信的重要环节 （二）细胞通信的方式1. 不依赖于细胞接触的细胞通讯 2. 依赖于细胞接触的细胞通讯 通过与质膜结合的信号分子通过间隙连接使细胞质互通通过分泌信号分子进行通信分泌化学信号进行的通讯（三）细胞通信的组成元件信号的发射 信号分子信号的识别 受体信号转导 胞内的第二信使信号传递的放大与终止 分子开关 胞外信号分子受体胞内信号传递表达产物细胞应答 1. 信号分子：是同细胞受体结合并传递信息的分子 p信号分子根据溶解性分两类： 亲水性信号分子：不能穿过细胞膜，只能与膜表面受体结合，经信号转换，引起细胞应答 亲脂性信号分子：可穿过细胞膜，与细胞质或细胞核中的受体结合，调节基因表达神经递质、生长因子、局部化学递质、多数激素甾类激素和甲状腺素等 “明星分子（star molecule）”：一氧化氮NOl 20世纪80年代后期证实的唯一气体性信号分子l 可以直接进入细胞激活相应的靶酶，参与体内众多的生理病理过程2. 受体（receptor）：接收信息的分子，多为糖蛋白 p信号分子又被称为配体(ligand) p根据受体存在的部位分两类： 细胞表面受体：受胞外亲水性信号分子的激活； 细胞内受体：受胞外亲脂性信号分子的激活；p受体的功能： 特异识别并结合胞外信号分子； 通过信号转导，将胞外信号转换为胞内信号；p受体的两大功能域与配体结合的区域产生效应的区域结合特异性效应特异性p受体与配体间具有效应的多样性： 不同细胞以不同方式应答相同的信号骨骼细胞收缩心肌细胞降低收缩频率唾腺细胞分泌乙酰胆碱 在不同细胞中，相同受体与相同信号结合可产生不同效应； 同一细胞中，不相同受体与不同信号结合可产生相同效应；3.第二信使与分子开关p第二信使：细胞表面受体接受细胞外信号后转换而来的细胞内信号；细胞外的信号称为第一信使p目前公认的第二信使：cAMP、cGMP、三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DG）；Ca2+为第三信使p第二信使的作用：信号转换、信号放大p细胞内信号传递的分子开关： 在细胞内信号传递的级联反应中，对每一步反应既有激活机制也有相应的失活机制，进行精确调节。

两类作为分子开关的蛋白：通过磷酸化传递信号蛋白激酶蛋白磷酸酯酶通过结合蛋白传递信号结合GTP结合GDP二、通过细胞内受体介导的信号传递p信号分子：都是疏水的、脂溶性小分子p受体：是激素激活的基因调控蛋白p受体的三大结构域：胞内受体蛋白家族信号失活态激活态p甾类激素是一类亲脂性信号分子，可与胞内受体结合，提高受体与DNA结合能力，增强基因转录 甾类激素诱导的基因活化分两阶段：l初级反应阶段：直接激活少数特殊基因，反应迅速l延迟的次级反应阶段：初级反应阶段的基因产物再活化其它基因，放大初级反应的作用p甲状腺素和雌激素都是亲脂小分子，其作用原理与甾类激素pNO是迄今所发现的唯一气体信号分子，可结合并激活胞内受体鸟苷酸环化酶l1998年RFurchgott等三位美国科学家因对NO信号转导机制的研究而获得诺贝尔生理和医学奖Robert F. Furchgott Louis J. Ignarro Ferid Murad 平滑肌细胞内皮细胞NO合酶NO鸟苷酸环化酶NO可导致血管平滑肌的舒张，引起血管通畅，可用于治疗心绞痛细胞松弛细胞松弛NO鸟苷酸环化酶激活GTP cGMP蛋白质磷酸化平滑肌细胞细胞松弛三、通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递p信号分子：亲水性化学信号分子，不能直接进入细胞，而是与细胞表面的受体结合，进而将信号转导 包括神经递质、蛋白激素和生长因子等p细胞表面受体主要类型A. 离子通道偶联受体B. G-蛋白偶联受体C. 酶联受体 存在于神经、肌肉等可兴奋细胞 无组织特异性（一）离子通道耦联的受体p特点：受体既是离子通道又有信号结合位点，又称配体门通道或递质门控离子通道。

主要存在于神经细胞间的化学突触；其信号分子：神经递质静息态的神经末稍神经递质离子通道耦联的受体Ca2+通道关闭突触后细胞兴奋的神经末稍活化的神经末稍活化的突触神经递质与受体结合，离子通道打开，离子流入突触后细胞，引起膜表面电信号的改变胞外化学信号胞内电信号突触后细胞（二）G蛋白偶联的受体 最重要的信号转导系统 p特点：受体接收胞外信号后，需通过与G蛋白偶联，进而在胞内产生第二信使；pG蛋白即GTP结合调节蛋白 位于膜内侧，具有三亚基：二聚体共价结合于膜上起稳定亚基的作用；亚基具有GTP酶活性以及腺苷酸环化酶结合位点 G蛋白起分子开关作用： G蛋白亚基结合GTP时活化；结合GDP时失活pG蛋白耦联的受体： 单条多肽形成7次跨膜螺旋；其中螺旋5和6间的胞内环状结构域是与G蛋白作用的位点；pG蛋白耦联的受体介导的两条细胞信号通路：2. 磷脂酰肌醇信号通路：又称PKC系统或双信使系统1. cAMP信号通路：又称PKA系统在胞内形成的第二信使是： cAMP在胞内形成的第二信使是： IP3和DGcAMP通过激活蛋白激酶A（PKA）影响下游分子DG通过激活蛋白激酶C (PKC) 来影响下游分子效应酶：腺苷酸环化酶效应酶：磷脂酶C1. cAMP信号通路激活组成成分：1. 信号受体: 7次跨膜的膜整合蛋白2. G-蛋白: 将受体接收的信号后， G-蛋白被活化（结合GTP），进而可激活下游的效应物 3. 效应酶（靶蛋白）: 腺苷酸环化酶 激活在信号传递中，有正、负两种相辅相成的反馈机制来调控 激活型: 由激活型的信号作用于激活型的受体（Rs），经激活型的G蛋白(Gs)去激活腺苷酸环化酶，从而提高cAMP的浓度引起细胞的反应; 抑制型: 通过抑制型的信号分子作用于抑制型的受体(Ri)，经抑制型的G蛋白(Gi)去抑制腺苷酸环化酶的活性,从而降低cAMP的浓度;激活型与抑制型受体进行信号传导的效应ssii激活型信号抑制型信号激活型受体抑制型受体激活型G蛋白复合体抑制型G蛋白复合体腺苷酸环化酶激活腺苷酸环化酶抑制腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 结合于质膜上的跨膜糖蛋白，由G蛋白活化； 功能：在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMP cAMP作为第二信使，特异激活蛋白激酶A (PKA)无活性的蛋白激酶A 蛋白激酶A激活原理: cAMP与调节亚基结合，使调节亚基和催化亚基解离，释放出活化的催化亚基，使下游蛋白的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化，激活这些蛋白的活性； cAMP通过环腺苷酸磷酸二酯酶（PDE）降解，起终止信号的作用；cAMP信号通路信号G蛋白耦联受体G蛋白腺苷酸环化酶cAMP蛋白激酶A基因调控蛋白基因转录2. 磷脂酰肌醇信号通路pG蛋白耦联受体的另一个途径：胞外信号与受体结合后，同样激活G蛋白的亚基，但活化的亚基激活质膜上的磷脂酶C（PLC），生成三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DG）两个第二信使，实现对胞外信号的应答（双信使系统）磷脂酰肌醇信号通路效应G-蛋白激活磷酯酶C(PLC)PIP2IP3DG受体磷酯酶C(PLC) 磷脂酶C是该途径的效应酶，相当于腺苷酸环化酶的作用 受活化的G蛋白亚基激活 活化后将质膜中的二磷酸磷脂酰肌醇PIP2水解成IP3和DGp1, 4, 5-三磷酸肌醇（IP3） IP3开启内质网的Ca2+通道，提高细胞质中的游离Ca2+浓度；IP3关闭的Ca2+通道内质网细胞质pCa2+具有两方面重要作用：钙调蛋白的分子结构 钙调蛋白具有4个结构域，每个结构域结合一个Ca2+，形成Ca2+-CaM复合体； Ca2+-CaM复合体可激活许多靶酶（见P240表8-3），行使细胞功能；1. 作为第三信使，活化钙调蛋白（CaM）2. 与二酰甘油（DG）共同激活位于质膜上的蛋白激酶C（PKC）PKC的活化激活蛋白激酶的级联反应p磷脂酰肌醇信号通路的终止： IP3：通过依次去磷酸化形成自由的肌醇； DG：一是被DG激酶磷酸化成磷脂酸，进入磷脂酸肌醇循环；二是被DG酰酶水解成单酯酰甘油 Ca2+浓度调节：通过钙泵或钠钙交换器进行回收与释放；磷脂酰肌醇信号通路G蛋白耦联受体活化的G蛋白磷脂酶CPIP2IP3二酰基甘油蛋白激酶CCaM级联反应反应内质网钙库受IP3调节的钙离子通道（三）与酶连接的受体 p特点：在胞外具有配体结合位点；在胞内区段具有酶的活性；一旦接收信号，将胞内的酶激活并将信号放大，又称催化受体 p至少有5类：受体酪氨酸激酶 （重点）受体丝氨酸/苏氨酸激酶受体酪氨酸磷脂酶 酪氨酸激酶连接的受体受体鸟苷酸环化酶1. 受体酪氨酸激酶（RTKs）p RTKs包括6个亚族，都是单次跨膜蛋白p 胞外是配体结合区p 胞内区段有酪氨酸蛋白激酶的催化位点，并具自磷酸化位点；酶联受体结构p 接收胞外信号后，受体二聚化；在二聚体内彼此相互磷酸化胞内区段的酪氨酸残基，实现受体的自磷酸化；激活受体的酪氨酸蛋白激酶活性。

p 活化的受体RTK可与胞内带有SH2结构域的蛋白结合（如接头蛋白）酪氨酸蛋白激酶的激活RTKs-Ras蛋白信号通路p受体酪氨酸激酶介导的重要信号途径之一pRas是一种小的GTP结合蛋白，具有GTPase的活性，分布于质膜胞质一侧；人的Ras分子结构结合的GTPRas具有分子开关的作用RasRasRasGTP酶活化蛋白（GAP）鸟苷酸释放因子（GRF）活化失活 突变的Ras蛋白使GAP不能激活Ras的GTP酶活性，阻止GTP水解成GDP，于是Ras始终处于活跃状态，保持信号一直发送，导致细胞不断增殖，产生肿瘤Ras是原癌基因pRas如何从受体接收信号？ 活化的受体酪氨酸蛋白激酶可识别带SH2结构域 Ras蛋白只带有SH3结构域接头蛋白SH2SH3pRas接收到信号后结合GTP而活化，然后启动一系列的激酶磷酸化级联反应将RTK介导的信号向下游传递：RasRaf（丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，MAPKKK）结合并激活蛋白激酶MAPKK蛋白激酶MAPK磷酸化磷酸化进入细胞核修饰基因调控蛋白信号传递的级联放大反应2. 细胞表面其它与酶耦联的受体（自学）1）受体丝丝氨酸/苏苏氨酸激酶 配体 TGF，在植物中十分丰富2）受体酪氨酸磷酸酯酶 逆转RTK的效应 3） 受体鸟苷酸环化酶 第二信使cGMP，并激活蛋白激酶G(PKG) 4）酪氨酸蛋白激酶相关的受体 受体本身无酪氨酸蛋白激酶活性，在受体与配体结合后，激活细胞质中的酪氨酸蛋白激酶，实现信号转导细细胞的信号系统统小节节靶细胞信号分子信号产 生细胞胞内受体离子通 道受体G蛋白偶联受体酶偶联 受体电效应IP3 DGCa2cAMP PKAPKCRas激酶磷酸化级联反应细胞核四、由细胞表面整合蛋白介导的信号传递p整联蛋白存在于粘着斑中（连接胞外基质和胞内纤联蛋白），在粘着斑装配和细胞生长接触性抑制中起作用一是机械结构功能二是信号传递功能粘着斑的功能：五、细胞信号传递的基本特征与蛋白激酶的网络整合信息（一）细胞信号传递的基本特征1. 多途径、多层次的细胞信号传递通路具有收敛或发散的特点来自非相关受体的信号，可在细胞体内激活同一效应器来自于相同EGF受体的信号能够发散成不同的传递途径2. 细胞信号转导既有专一性，又有作用机制的相似性受体与配体结构上的互补性是专一性基础；不同外源信号可引起细胞相似的信号转导（收敛）；3. 信号转导过程具有信号放大作用，但放大作用必须受到适度控制：信号放大作用与终止机制并存4. 当。