生物化学：16.Chapter16 细胞信号转导.ppt

第十六章 细胞信号转导,本章主要内容,一、细胞信号的类别及特点 二、细胞信号受体 三、信号转导途径,第一节 细胞信号的类别及特点,细胞信号包括： 大分子结构信号：蛋白质、核酸、多糖 物理信号：光、电、声、磁 化学信号,细胞间化学信号,细胞内化学信号,内分泌信号 神经递质与神经肽 局部化学介导因子，如旁分泌激素,环腺苷酸(cAMP) 环鸟苷(cGMP) 钙离子(Ca2+) 肌醇三磷酸(IP3 ) 甘油二脂(DAG) 质子(H+) 花生四烯酸,脑内信使,胞间通汛的化学信号与胞内通讯化学信号在功能上是密切合作的 多细胞生物体受到刺激后，先产生胞间化学信号，到达细胞表面或脑内受体部位后，通过脑内信号将信息传递到胞内的特定效应部位而起作用，从而完成整个通讯过程 胞间信号分子又称第一信使(first messenger)， 胞内信号分子又称第二信使(second messenger)第二节 细胞信号受体 细胞受体：指存在于细胞表面或亚细胞组分中的天然物质，可特异地识别并结合化学信号物质-配体，并在细胞内放大、传递信号，启动一系列生化反应，最终导致特定的细胞反应细胞受体+配体（信号物质）,受体-配体复合体,生化反应,细胞反应,根据受体在细胞上的位置可分为： - 膜受体 - 细胞内受体,一、膜受体,离子通道型受体：即有信号接收部位，又是离子通道，跨膜转导无需中间步骤，反应快速（ms），如Ach受体通道（N型Ach受体）。

G蛋白偶联型受体：受体中最重要的一类，必须与G蛋白偶联才能将信号转导到胞内，产生第二信使如cAMP，cGMP, DAG, IP3等共同特征：七次跨膜） 具有酶活性的受体：即具有受体功能，又具有酶活性，可将胞外信号直接转化为胞内效应二、胞内受体,多为反式作用因子,三、受体的性质,并不是所有能与胞外物质或信号分子结合的膜蛋白都是受体作为受体具有如下基本特征： 特异性，受体的结合部位的立体构象具有高度的选择性，能够准确识别并特异地结合（可以是诱导嵌合）结构上互补的配体分子，一种受体仅能与一种配体特异结合 高亲和性，配体表观解离常数Ka值通常在109M1012M之间 饱和特性，配体与受体达到最大值结合后，结合不再随配体浓度的增大而增加 结合是可逆的，配体与受体复合物可以被解离结合是可逆的，配体与受体复合物可以被解离 可以发生竞争性抑制 受体在外部信号作用下，能够在细胞膜内侧或胞内产生新的信号或第二信使，使信号得以放大并通过级联反应途径产生相应的生理效应四、受体的调节作用,协调效应 受体数目的调节,向下调节：受体数量减少 向上调节：受体数量增多 机制： 受体合成速度和/或分解速度变化 膜受体介导的内吞与受体的再循环 受体的位移或活性部位的暴露,五、G蛋白与信号转导,G蛋白亚单位（G-protein subunits）,Gs 激活AC Gi 抑制AC,GPCR signalling,通过Gi，抑制AC活性，导致cAMP水平降低，导致与Gs相反的效应。

第三节 信号转导途径,信号传递的途径根据受体在细胞上的位置可分为： - 细胞内受体介导的信号传递途径 - 膜受体介导的信号传递途径 细胞内受体介导的激素多为亲脂性的如固醇类激素，这类激素在血浆中半衰期较长，进入细胞后和相应受体形成激素-受体复合物 与细胞表面即膜受体相结合的受体多为亲水性较强的多肽、蛋白质或其它小分子物质，它们在血浆中的半衰期较短，其作用要经过第二信使或第三信使所介导细胞信号转导主要途径示意图,cAMP的结构,一、 cAMP蛋白激酶A途径,一）、cAMP信号通路,细胞外信号(如激素)与相应受体结合，通过调节细胞内第二信使cAMP的水平而引起细胞反应的信号通路 激素对胞内cAMP水平的调节是真核细胞中激素作用的主要机制之一 调节cAMP的水平是通过腺苷酸环化酶进行的这种对激素敏感的cAMP信号通路是由质膜上的五种成分组成的cAMP信号通路系统,(1)刺激型激素受体(Rs)；(2)抑制型激素受体(Ri)；(3)与GTP结合的刺激型调节蛋白(Gs或Ns)；(4)与G TP结合的抑制型调节蛋白(Gi或Ni)；(5)催化成分(C)即腺苷酸环化酶二）、cAMP的产生与灭活,在静止状态即细胞没有受到激素的刺激，激素不和受体结合，Gs蛋白的、和亚基呈结合状态。

Gs与GDP结合时，腺苷酸环化酶没有活性激素和Rs受体结合导致受体构象改变，Gs在Mg2+存在时(特指肾上腺受体)与构象改变的受体高亲合地结合 GTP与Gs的亚基结合使Gs形成活化构象，与受体保持高亲合的结合状态然后引起 亚基与亚基解离RssGTP与腺苷酸环化酶作用，使之活化，使ATP转化成cAMP 因为GssGTP具有GTP酶活性，水解GTP成GDP，导致受体、Gs和腺苷酸环化酶互相分离，终止了腺苷酸环化酶的活化作用亚基和 亚基重新结合，使细胞恢复到静止态细胞内cAMP浓度直接受腺苷酸环化酶（AC）和环核苷酸磷酸二酯酶影响（cAMPPDE）三）、 cAMP的作用模式,肾上腺素能受体 胰高血糖素受体,激活Gs增加AC活性,cAMP,PKA,促进心肌钙转运 心肌收缩性增强,增加肝脏 糖原分解,进入核内PKA 激活靶基因转录,cAMP活化蛋白激酶A,G蛋白介导的受体l效应体系,二、 cGMP蛋白激酶G途径,cGMP 和cAMP都是细胞内第二信使，两者往往表现出相反的生理学效应如异丙肾上腺素能增强心肌收缩，与心肌cAMP含量增加和cGMP含量降低有关系；相反，已酰胆碱使心肌收缩减弱，则观察到心肌中cGMP增加而cAMP减少的现象。

鸟苷酸环化酶信号转导途径：,此途径多存在于心血管系统与脑组织内,激活胞浆可溶性,心钠素 脑钠素,激活膜颗粒性,GTP cGMP,激活PKG,磷酸化靶蛋白,引起血管舒张等生物学效应,三、IP3及二酯酰甘油的转导途径,一）、主要组成成份： 1、 PIP2：通过两种不同蛋白激酶依次磷酸化磷脂酰肌醇PI而来PI-PIP-PIP2-PI 2、 IP3：是一种水溶性分子，在细胞质中动员细胞内源Ca主要是内质网中的Ca转移到细胞溶质中去，提高了细胞溶质中游离Ca的浓度.Ca活化各种Ca结合蛋白引起细胞反应.,IP3的结构,3、 DG：与质膜结合，活化与质膜结合的PKC，是PIP2水解的暂时性产物，靠两种方式终止其信使作用： 一是被DG激酶磷酸化为磷酸脂PA，PA被CTP磷酸化为CMP-磷脂酸，再与肌醇作用合成PI； 二是DG被DG脂酶水解为单脂酰甘油，再进一步水解成游离的不饱合脂肪酸，花生四烯酸和甘油与Gq结合,PLC,质膜上的磷脂酶肌醇二磷酸（PIP2）,IP3,DG,肌浆网上的IP3操纵的钙通道开放,释放钙离子,作为第二信使调 节细胞多种功能,与钙调蛋白结合 发挥生物学效应,1肾上腺素能受体 内皮素受体 血管紧张素受体,二）IP3的第二信使作用,The generation of second messengers as a results of ligand-induced breakdown of phosphatidylinositol(PI) in the lipid bilayer.,三)、 DG-蛋白激酶C途径,DG+Ca2+,PKC活化,细胞膜Na+/H+ 交换蛋白磷酸化,磷酸化转录因子 （AP-1、NF-B）,H+外流增加、 Na+内流增加,促进靶基 因转录,四、钙离子转导途径,钙调素（钙结合蛋白 CaM）： 单肽链组成，4个结构域可结合4个Ca+。

每个结合位点由包含天冬氨酸和谷氨酸侧链的环组成，侧链与钙形成离子键. 本身无活性，与钙结合后，构向发生改变，与受体酶结合形成活化钙调素酶复合物，从而调节酶活性生物种间有极高保守的构造，热条件下安定二 受体酪氨酸蛋白激酶途径(receptor tyrosine kinases passway),(一)受体酪氨酸蛋白激酶途径 (receptor tyrosine kinases passway) (二)非受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径 (non-receptor tyrosine kinases passway),激活磷脂酰肌醇-3激酶,经磷脂酶C激活蛋白激酶C,经Ras蛋白活化丝裂原蛋白激酶,活化受体TPK,结合生长因子后，受体TPK 二聚化 导致自身磷酸化,Grb2,含有SH2区的生长因子连接蛋白,SH3,SOS吸引到细胞膜,RasGDP,活化Raf(MAPK、K、K),激活MEK(MAPKK),胞浆蛋白磷酸化,进入核促进靶基因转录,EGF、PDGF等生长因子,RasGTP(有活性),1.经Ras蛋白活化丝裂原蛋白激酶,(一)受体酪氨酸蛋白激酶途径,示意图,2. 经PLC激活蛋白酶C,活化受体TPK,激活PLC,PIP2,IP 3,DG,Ca2+,PKC,Raf(MAPK、K、K),ERK,靶基因转录,(一)受体酪氨酸蛋白激酶途径,3.激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）,PI3K 因可催化PI3位的磷酸化而得名该酶为85KD的调节亚单位和110KD的催化亚单位组成的异二聚体。

PI3K能促进细胞由细胞周期G1期进入期， PI3K的110KD的催化亚单位能与Ras-GTP结合，参与细胞生长调节,(一)受体酪氨酸蛋白激酶途径,(二) 非受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径 (non-receptor tyrosine kinases passway),受体本身无酪氨酸蛋白激酶活性，常见的配体为一些细胞因子，如白介素（IL)、干扰素（INF）、红细胞生成素 等 以干扰素为例说明,1. 具有酪氨酸激酶的受体,特点： 酶与受体是同一膜蛋白 这类受体一般只有一个-螺旋，膜外 侧肽链有与配体结合位点， 膜内侧肽链有 蛋白激酶的活性2. 结合酪氨酸激酶的受体,特点： 受体本身没有酶的活性，当它与配体结合后，就可与酪氨酸激酶结合，并激活酪氨酸激酶,。