免疫学-细胞因子.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,细胞因子,Cytokine(CK),细胞因子,(Cytokine,CK),是由细胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白物质的统称特异调节免疫应答和介导炎症反应、刺激造血、参与组织修复等多种功能细胞因子介导多种免疫细胞间的相互作用,有多种其他名称：单核因子、淋巴因子、集落刺激因子等,第一节 概述,细胞因子研究历史,1957,年，发现干扰素（,IFN,）,1969,年，提出淋巴因子,(lymphokine),的概念,1974,年，定名细胞因子（,cytokine,）,形成细胞因子学（,cytokinology,）,成立专门学会，如国际细胞因子学会,创办专门杂志，如,Cytokine,等,已发现几十种细胞因子,许多国家开办了细胞因子的研制公司,细胞因子的共同特性,是低分子量（,1530kD,）的,蛋白或糖蛋白,；天然的细胞因子由抗原、丝裂原或其他刺激物活化的细胞分泌；且多以单体形式存在；以,非特异性方式发挥作用,；以较高的亲和力与其受体结合；细胞因子的分泌是一个,短时自限,过程细胞因子可以,旁分泌,、,自分泌,或,内分泌,的方式发挥作用,细胞因子的共同特性,1.,理化性质,大多数,CK,是,低分子量糖蛋白,，,单体,形式。

2.,作用,局限性,通过,自分泌,和,旁分泌,方式在局部发挥作用作用于分泌细胞自身,自分泌,autocrine,作用于相邻细胞,旁分泌,paracrine,血液循环,远距离作用,内分泌,endocrine,3.,分泌具有,自限性,无刺激信号，合成立即终止4.,产生具有,多源性,同一种,CK,可由多种细胞产生，一种细胞可产生多种,CK,一种细胞可产生多种细胞因子，不同类型的细胞也可产生一种或几种相同的细胞因子；一种细胞因子可对多种靶细胞发挥作用，产生多种不同的生物学效应，称,多效性,；几种不同的细胞因子也可同一种靶细胞发生作用，产生相同或相似的生物学效应，称,重叠性,；一种细胞因子可以抑制另一种细胞因子的某些生物学作用，表现为,拮抗效应,；可以增强另一细胞因子的某些生物学作用表现为,协同效应,肥大细胞,胸腺细胞,B,IL-4,多效性,pleiotropy,活化、增殖、分化,增殖,增殖,IL-2,、,IL-4,、,IL-5,IL-4 +IL-5,B,细胞,IL-4,IFN-,g,拮抗性,antagonism,重叠性,redundancy,协同性,synergy,均有刺激,B,细胞增殖的功能,更有效地诱导,IgE,类别转换,IFN-,g,阻断,IL-4,诱导,类别转化的作用，,IL-4,抑制,IFN-,g,B,B,B,作用具有,网络性,细胞因子之间相互诱生，功能上相互叠加、协同或拮抗，形成复杂的细胞因子网络，发挥综合作用。

作为细胞间的信号分子,CK,与激素、神经肽、神经递质组成细胞间信号分子系统T,H,1,M,j,IL-4,骨髓基质细胞,IL-1 IL-6 IL-7 SCF,造血干细胞,IL-1 IL-6 IL-11 TNF-,a,GM-CSF G-CMF M-CSF,单核细胞,T,H,2,B,中性粒细胞,嗜酸性粒细胞,IL-1 IL-8 TNF-,a,IL-1 TNF-,a,IL-10 IL-4,IL-4 IL-6,IL-10 IL-13 IL-4 TGF-,b,IL-4 IL-5 IL-6 IL-13 IL-10 TGF-,b,IL-4,IL-4,内皮细胞,IL-4,Tc,IL-4,IL-2 IFN-,g,IL-10 IL-13 IL-4,NK1,+,T,NK,细胞,IFN-,g,IL-2,IL-2 IFN-,g,IL-2,IL-2 IL-12,G-CMF IFN-,g,GM-CSF,IL-12,IL-1 TNF-,a,TGF-,b,PDGF FGF,M-CSF GM-CSF,内皮细胞,纤维母细胞,下丘脑,IL-1 TNF-,a,M-CSF GM-CSF,IL-1 IL-6 TNF-,a,IL-4,IL-6,IL-4,细胞因子的网络特性,细胞因子间可相互诱生,IL-1,能诱生,IFN,、,IL-1,、,IL-2,、,IL-4,等，,IL-2,能诱生,TNF,、,IL-2,、,LT,等,细胞因子可调节细胞因子受体的表达,IL-1,、,IL-5,、,IL-6,等可促进,IL-2,受体的表达；,IL-1,能降低,TNF,受体的密度,细胞因子生物活性之间的相互影响,B,细胞和,T,细胞活化过程中，常需要两种以上细胞因子的协同作用或彼此调节,Th1-Th2,分泌细胞因子的相互调节及其效应,B,细胞,IgG 2a,Tc,细胞 活化,巨噬,细胞 活化,B,细胞,IgM,，,IgG 1,，,IgA,，,IgE,肥大细胞生长,嗜酸性粒细胞生长与分化,B,细胞，巨噬细胞,Th2,细胞，肥大细胞,IL-12,IL-4,IL-10,IFN-,g,Th1,IFN-,g,IL-12,IL-4,IL-110,IL-13,IL-2,IFN-,g,IL-2,IFN-,g,TNF-,b,IL-12,IL-3 IL-4,Th2,IL-10,IL-5,IL-4,IL-5,IL-6,IL-13,细胞因子的来源,产生细胞因子的细胞主要有三类：,1.,活化的免疫细胞,T,、,B,细胞，,NK,细胞，单核,/,巨噬细胞。

2.,基质细胞,骨髓和胸腺基质细胞，血管内皮细胞，成纤维细胞,上皮细胞等3.,某些肿瘤细胞,白血病，淋巴瘤，骨髓瘤细胞等现在可应用基因工程技术从工程细胞如大肠杆菌、酵母菌等产生重组细胞因子大肠杆菌,细胞因子的基因,大肠杆菌表达,纯化,细胞因子,（产品）,第二节 细胞因子的分类和生物学活性,细胞因子的种类：,白介素,在白细胞间发挥作用的细胞因子；,干扰素,具有干扰病毒感染和复制的能力；,肿瘤坏死因子,一种能使肿瘤发生出血坏死的物质；,集落刺激因子,指能刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血干细胞进行增殖分化，并在半固体培养基中形成相应集落的细胞因子；,生长因子,具有刺激细胞生长作用的细胞因子；,趋化性细胞因子,由白细胞与造血微环境中的基质细胞分泌，可结合在内皮细胞的表面，具有对中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的趋化和激活活性细胞因子的生物学活性,介导天然免疫,主要由单核,-,巨噬细胞分泌，表现为抗病毒和细菌感染作用,介导和调节特异性免疫应答,主要由抗原活化的,T,淋巴细胞分泌，调节淋巴细胞的激活、生长、分化和发挥效应刺激造血,由骨髓基质细胞和,T,细胞等产生刺激造血的细胞因子，在血细胞的生成方面起重要作用,.,其它 近年来由于分子生物学和克隆技术的发展和应用，陆续发现了许多新的细胞因子，其性质与生物、分化、免疫创伤愈合、胚胎发育、神经损伤修复和肿瘤发生发展有关。

三 细胞因子的功能分类,白细胞介素,(interleukin,IL),干扰素,(Interferon,IFN),集落刺激因子,(colony stimulating factor,CSF),肿瘤坏死因子,(Tumor necrosis factor,TNF),生长因子,(Growth factor,GF),趋化因子,(chemokine CK),（一）白细胞介素,(Interleukin,IL),1,产生细胞：,淋巴细胞、单核吞噬细胞等,2,作用,介导白细胞间相互作用、调节细胞的,生长分化、参与免疫应答和介导炎症,反应,3,种类：,IL-1-IL-30,4,各论,IL-1,发热,促进,T,、,B,细胞增殖分化,IL-2 T,细胞生长因子，,增强,NK,细胞和,LAK,细胞的杀伤活性,IL-3,刺激骨髓多能干细胞的增殖分化,活化的,Th1,细胞,NK,细胞,IL-2,IL-2,的免疫生物学效应,B,细胞,活化,T,细胞,NK,细胞,巨噬细胞,促进细胞增殖、分化，促进,Ig,合成,促进增殖、产生淋巴因子,活化，形成,LAK,抑制细胞毒性，促进,IL-1,分泌,IL-4,：促进,B,细胞增殖分化，诱导,B,细胞发生,Ig,类,别转换，产生,IgE,或,IgG,类抗体,抑制,Th1,细胞,IL-5:,促进,B,细胞增殖分化，诱导,B,细胞发生,Ig,类,别转换，产生,IgA,类抗体,刺激,T,细胞增殖分化,IL-6,：促进,T,、,B,细胞增殖分化,IL-7,：诱导胸腺细胞分化、前,T,和前,B,增殖,IL-8,：趋化因子,IL-10,：抑制性细胞因子，抑制,TH1,细胞合成分,泌细胞因子,IL-13:,抑制单核巨噬细胞合成分泌炎性细胞,因子（,IL-1,、,6,、,8,和,TNF-,）,（二）干扰素（,Interferon,IFN,）,抵抗病毒的感染,干扰病毒复制的细胞因子，包括,IFN,、,I,型干扰素,：干扰素,、,来源：白细胞、成纤维细胞、病毒感染的组织细胞等,功能：抗病毒感染、抗肿瘤生长,免疫调节,(,较弱）,应用：病毒感染性疾病等，肝炎、,SARS,病毒,病毒复制,抑制病 毒复制,信号转导,IFN-,a,IFN-,诱导蛋白,诱导刺激,胞核,胞核,II,型干扰素,：干扰素,（,IFN,),来源：活化的,T,细胞和,NK,细胞产生,功能：免疫调节,提高单核巨噬细胞、树突状细胞的抗原提呈能力,增强,Tc,细胞和,NK,细胞的杀伤活性,抑制,TH2,细胞形成，下调体液免疫应答,趋化作用,抗病毒和抗肿瘤作用（次要）,（,三）肿瘤坏死因子,(Tumor necrosis,factor,TNF),：,可以直接诱导肿瘤细胞凋亡的细胞因子。

分类：,TNF,：活化的单核巨噬细胞产生 亦称恶液质素,TNF,：活化的,T,细胞产生，亦称淋巴毒素两种,TNF,的分子量为,51kD,，结构为同源三聚体，具有相同的结合受体和生物学活性,TNF,的生物学活性,1,杀瘤、抑瘤作用,（,1,）直接杀伤或抑制肿瘤细胞,（,2,）激活,NK,细胞和巨噬细胞，间接发挥作用,（,3,）损伤血管内皮细胞，促进血栓的形成，阻断肿瘤组织的血流供应，导致肿瘤出血坏死,2,免疫调节作用,（,1,）刺激靶细胞合成分泌细胞因子，如,IL-1,、,IL-6,、,IL-8,等,（,2,）增强,T,、,B,细胞对抗原和有丝分裂原的增殖反应,（,3,）增强,Tc,细胞对靶细胞的杀伤活性,TNF,的生物学活性,3,促进炎症反应,（,1,）诱导血管内皮细胞表达细胞间粘附分子,1,（,ICAM-1),（,2,）分泌,IL-1,、,IL-8,等炎症分子和趋化因子,（,3,）增强中性粒细胞和单核吞噬细胞的吞噬功能,4,抗病毒作用,（,1,）类似于,IFN,的作用,（,2,）直接杀伤病毒感染细胞,5,致热作用 内热性热源质,(1),直接作用于下丘脑体温调节中枢,（,2,）刺激巨噬细胞释放,IL-1,6,引发恶液质,由,TNF,引起，能够促进蛋白脂肪消耗、分解，引起代谢紊乱,表现为厌食、恶心、消瘦、衰弱和贫血,分类,粒细胞集落刺激因子（,granulocyte-CSF,G-CSF),巨噬细胞集落刺激因子（,macrophage-CSF,，,M,CSF),粒细胞巨噬细胞集落刺激因子,（,granulocyte-maceophage-CSF,GM-CSF),红细胞生成素（,erythropoietin,EPO),干细胞生成因子（,stem cell factor,SCF),多能集落刺激因子（,multi-CSF),（四）集落刺激因子,(Colony stimulating factor,CSF):,集落刺激因子,主要产生细胞,作,用,SCF,纤维母细胞，肝细胞，内皮细胞，,上皮细胞，基质细胞,所有类型的造血干细胞，黑色素,细胞，肥大细胞,IL-3,T,细胞,中性粒细胞，单核细胞，红细胞，,嗜碱性粒细胞,IL-5,T,细胞,嗜酸性粒细胞,IL-11,基质细胞，纤维母细胞,所有类型的造血干细胞，血小板,GM-CSF,T,细胞，单核细胞，内皮细胞，纤,维母细胞,中性粒细胞，单核细胞，。