抗真菌药的临床应用060618p教学文稿.ppt

抗真菌药的临床应用龙启才L（中山大学药学院临床药理研究所，广州 510080）Date1抗真菌药的发展史(1)1930年代末：灰黄霉素；1944年报道了唑类化合物的抗真菌作用；1949，制霉菌素；1956，两性霉素B；1958，灰黄霉素用于临床；同年，上市了第一个唑类 抗真菌药物；1960，两性霉素B用于临床；1962，报道了氟胞嘧啶的抗真菌活性；1969，咪康唑和克霉唑（局部）用于临床；1974，依康唑用于临床；Date2抗真菌药缓慢的的发展史 (2)1978，报道了阿莫罗芬的抗真菌作用；1979，咪康唑制剂在英国上市；1981，酮康唑口服制剂在美国上市；同年第一个烯丙胺类萘替芬进入临床试验；1987，开始发多烯类药物的脂质体制剂；1988，开始试验第一个刺白菌素类药物；19901992；氟康唑和依曲康唑在美国上市；19931995；报道了第二代三唑类抗真菌药物；19951996，第二个烯丙胺类特比萘芬，及两性霉素B脂质体制剂上市；1997，依曲康唑口服溶液制剂上市；2001，第一个棘白菌素类药卡波芬净上市Date3抗真菌药的分类唑类：包括三唑类和咪唑类，氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、益康唑、咪康唑等；丙烯胺类：特比萘芬、萘替芬等；吗啉类：阿莫罗芬等；多烯类：两性霉素B、制霉菌素等；其他：灰黄霉素、5-氟胞嘧啶、碘化钾、环吡酮胺、卡泊芬净等。

Date5抗真菌药的作用机理鲨烯环氧化物乙酰辅酶A甲基戊酸鲨烯羊毛甾醇14-去甲基羊毛甾醇麦角固醇硫脲类硫脲类烯丙胺类烯丙胺类三唑类三唑类咪唑类咪唑类吗啉类吗啉类Date6唑类药物（azoles）Date7唑类药物的作用机理 作用部位：真菌的细胞膜； 抑制细胞色素P450依赖酶，麦角固醇合成受阻从而破坏了真菌细胞的完整性； 甲基化的固醇堆积，改变了真菌细胞膜的化学成分，使其通透性发生变化，从而阻止真菌细胞的生长繁殖 部分唑类药高浓度时可直接破坏真菌细胞膜，导致细胞内容物外露，发挥杀菌作用Date8唑类制剂 外用治疗皮肤癣菌病、皮肤粘膜念珠菌病等包括：克霉唑、益康唑、咪康唑、联苯苄唑、酮康唑等 系统用药治疗严重的浅部真菌病和深部真菌病，包括：酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑等 Date9酮康唑（ketokonazole） 可口服，咪唑类广谱抗真菌药物对皮肤癣菌、糠秕孢子菌、念珠菌属、酵母菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、巴西副球孢子菌有抗菌作用，但对曲霉、毛霉无抗菌作用 药动特点：胃肠道易吸收，po 400mg 2h后，血浓度56mg/L，个体差异大 胃酸可促进药物吸收，当胃酸分泌减少或与抑制胃酸分泌的药物同时服用时药物吸收减少。

可分布在皮脂，尿液、乳汁中；脑脊液中含量甚微Date10临床应用 口服酮康唑可治疗慢性皮肤粘膜念珠菌病的首选药物，长期服药引起的肝毒性以及停药后复发卫生部颁布不作为全身用药 现临床可用于念珠菌病、花斑癣、皮肤癣菌病、球孢子菌病、副球孢子菌病、组织胞浆菌病等的治疗对孢子丝菌病、着色芽生菌病一般无效，对曲霉病、毛霉病以及足菌肿无效Date11不良反应 厌食、恶心、呕吐等(10)胃肠道反应.Po 800 mg/d 时，不良反应的发生率高达50. 与食物同服或夜间服药有助于提高对药物的耐受性 肝功能异常、药物性肝炎是较重的不良反应ALT,AST,AKP,LDH升高，持续数周；肝活检程肝炎样损害 大剂量（800mg/d）酮康唑能抑制肾上腺与睾丸类固醇激素的合成，引起脱发、性欲减退及男性乳房女性化Date12伊曲康唑(Itraconazole)Date13伊曲康唑特点 广谱:皮肤癣菌、糠秕孢子菌、念珠菌属、新生隐球菌、荚膜组织胞浆菌、申克孢子丝菌、皮炎芽生菌、巴西副球孢子菌、暗丝孢霉、曲霉等有抗菌作用对毛霉无抗菌作用 药动学特点: 口服吸收不完全，与高脂肪饮食同服提高吸收； 胃酸分泌减少或与抑制胃酸分泌的药物同服时药物吸收减少； 高度亲脂性、亲角质性及药物后效应。

在背部、手掌、胡须等部位角质层中的药物浓度高，停药后可维持24w；甲真菌病治疗结束后，药物在趾甲、指甲中可分别保持3m、6mDate14临床应用 治疗各种皮肤癣菌病、花斑癣、糠秕孢子菌毛囊炎、皮肤粘膜念珠菌病；对隐球菌病、着色芽生菌病、孢子丝菌病、曲霉病的治疗也有一定疗效；还可用于治疗罕见的黄甲综合征及无绿藻病 不良反应：不作用于哺乳动物的细胞色素P450依赖酶，安全范围较大长期应用消化道不适，（100mg/L可有WBC和pt减少，要常规进行对外周血白细胞和血小板计数的检查定期检查肝肾功能并注意对骨髓的抑制作用禁忌症： 肝、肾功能损害，白细胞或血小板减小患者以及孕妇慎用Date53灰黄霉素（griseofulvin）Date54灰黄霉素的作用机制和抗菌谱 结构类似于鸟嘌呤，进入真菌细内后，能竞争性抑制鸟嘌呤进入DNA 分子中，干扰真菌DNA的合成从而抑制真菌的生长 与微管蛋白结合，抑制真菌有丝分裂灰黄霉素对真菌的菌丝体、细胞质和细胞壁也有损害作用 抗菌谱：窄谱对皮肤癣菌有抗菌作用；对糠秕孢子菌和念珠菌属无抗菌作用 Date55药代动力学特点 与高脂肪食物同服可增加药物的吸收 超微粒制剂吸收较好，服微粒制剂可剂量减半。

口服灰黄霉素吸收后，药物经汗腺进入角质层，并与毛囊及甲的角蛋白结合，并在此处保持较高的浓度，从而阻止真菌的继续侵入，待病变组织代谢脱落后，由新生正常组织代替，达到治疗目的 经肝脏代谢成6-去甲基灰黄霉素，从尿液中排出Date56临床应用 用于头癣，尤其是黄癣的治疗；也可用于对其他治疗方法无效的体癣、股癣、手足癣、甲真菌病的治疗；还可用于叠瓦癣的治疗 对花斑癣及深部真菌病无效 不良反应：可有毛囊口脱屑、荨麻疹、光敏性药疹、肝脏损害、胃肠道反应、头晕、白细胞减少、蛋白尿、血管性水肿及心动过速等不良反应 禁忌症：肝功能异常、妊娠、卟啉病、光敏感、红斑狼疮、肿瘤患者、青霉素过敏者禁用Date57碘化钾（potassium iodide） 抗菌谱：体外对孢子丝菌无抗菌作用，但用于治疗孢子丝菌病有特效 临床应用：治疗孢子丝菌病的首选药物，还可用作其它深部真菌病的辅助治疗 不良反应：刺激消化道粘膜，产生恶心、呕吐、腹泻、腹痛等；口中有金属味；碘过敏，表现为眼睑肿胀，打喷嚏、流泪、头痛、咽喉炎等，出现此反应后应立即停药此外，还可以出现药物疹 禁忌症：麻风、结核、甲状腺肿大、碘过敏者禁用Date58青霉素（penicillin） 青霉素是治疗放线菌病的首选药物。

Date59环吡酮胺（ciclopiroxolamine） 作用机制：作用于真菌细胞膜通过抑制营养物质的跨膜转运来耗竭真菌细胞内营养物质；高浓度时，还可引起细胞内钾离子等物质的外流此外,它还可干扰菌体RNA的合成 抗菌谱：对皮肤癣菌、糠秕孢子菌、新生隐球菌、双相真菌、曲霉、放线菌等有抑制和杀灭作用对多种革兰阳性和阴性细菌、支原体、衣原体以及毛滴虫也有一定杀灭作用Date60临床应用 外用治疗甲真菌病也可用于各种皮肤菌癣病、皮肤念珠菌病、花斑癣等的治疗 不良反应:轻微常见有用药局部瘙痒和烧灼感动物试验无致畸作用 Date61作用于真菌细胞壁的药物 真菌细胞壁是真菌特有的一种细胞器，对维持细胞的生长和正常的生理功能起重要作用 真菌细胞壁的主要组分为-葡聚糖、几丁质和甘露聚糖蛋白复合物，通过抑制或干扰这些成分的合成可以有效地抑制和杀灭真菌由于哺乳动物没有细胞壁，因此，这类药物可选择性作用于真菌 Date62治疗真菌感染的困难 表浅和深部真菌病发病率上升：广谱抗生素、肾上腺皮质激素、抗肿瘤药、免疫抑制剂和侵袭性操作的大量应用，致菌群失调和机体对真菌的抵抗力降低； 毒性：真菌与人类细胞同为真核细胞，长期用药后对宿主有毒性； 对氟康唑、依曲康唑、两性霉素B的耐药菌株增加。

Date63二、抗真菌药的进展 抗真菌药剂型的改进； 真菌细胞壁抑制剂的投放市场； 三唑类抗真菌药的迅猛发展； 抗真菌药的药物相互作用Date641. 抗真菌药剂型的改进Date65多烯类抗真菌药剂型的改进 名 称两性B含量每日剂量两性霉素B去氧胆酸盐 AmB Fungizone270.5-1mg/kg两性霉素B脂质体复合体 ABLC Abelcet335mg/kg(用5糖水)两性霉素B硫酸胆甾醇酯 ABCD Amphotec503-6mg/kg两性霉素B脂质体 L-AmB AmBisome101mg/kg开始4mg/kg(3-5)(总1-2g)Date66脂质体制剂的特点 靶向作用：脂质体能将药物靶向体内的预期位点以增强药物疗效，同时也能引导药物远离那些对毒性作用特别敏感的体内位点（位点回避传递） 持续或长效作用：脂质体常作为储存形式，包埋的内含物能缓释维持释放的特点能利用来连续治疗，通过血循环或局部位点给药延长药物水平的周期，增加维持作用时间，并减少给药频率 保护作用：包埋在脂质体囊中水相内的药物能被有效保护，以抵抗宿主中的存在的各种有害因素（如降解酶）反之，病人也能避免直接受到高浓度药物毒副作用的影响。

Date67脂质体制剂的特点 内化作用：脂质体能与靶细胞通过各种方式相互作用，促进那些由于物化特性不相适宜、以游离状态不能进入细胞的药物分子的胞内传递（如DNA分子） 增强作用：如药物是一种抗体，脂质体可作为疫苗免疫佐剂形式 生物可降解作用：具有类细胞结构，主要被网状内皮细胞吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，主要分布在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中蓄积，提高治疗指数、减少药量和降低毒性 常规脂质体，长效脂质体，阳离子脂质体 ，pH敏感脂质体 ，温度敏感脂质体，空间稳定脂质体，聚合膜脂质体，光敏脂质体，磁性脂质体等Date68两性霉素B不同制剂的比较名 称 去氧胆酸盐两性霉素B硫酸胆甾醇酯 Amphotec(ABCD)两性霉素B脂质体复合体 Abelcet(ABLC)两性霉素B脂质体 AmBisome(L-AmB)静滴即时毒性较高相仿较低肾毒性较低较低较低血峰浓度(ug/ml)1.1(0.6mg/kg)1.7(5mg/kg)3.1(5mg/kg)83(5mg/kg)剂量(每日，mg/kg)0.7-1.536535滴速2-4h1mg/kg/h2.5mg/kg /h3060min用前试验剂量需要需要不需不需Date69两性霉素B脂质体制剂的特点(1)o 治疗深部念珠菌病的有效率优于曲菌病；o ABLC与L-AmB治疗隐球菌性脑炎的剂量为常规制剂的35倍时，疗效则与常规制剂相仿；L-AmB治疗组患者临床治愈率较ABLC和ABCD高；o 用5倍量的ABLC治疗念珠菌血症，疗效与常规制剂相仿o 三种含脂类制剂的肾毒性均低于常规制剂Date70o 输药后的即刻反应L-AmB发生率较ABLC，ABCD及常规制剂低，只有ABCD在首次用药时需用小剂量试验o 输药时间L-AmB最短(3060分钟)，ABLC每小时2.5mg/kg，ABCD每小时1mg/kgo 疗程中需监测肝、肾功能o 不宜作为一线药应用，仅适用于对两性霉素常规制剂无效（已用常规制剂总量0.5g）或不能耐受者两性霉素B脂质体制剂的特点(2)Date712.真菌细胞壁抑制剂投放市场 细胞壁是真菌特有的一种细胞器，对维持细胞的生长和正常的生理功能起重要作用。

真菌细胞壁的主要组分为-葡聚糖、几丁质和甘露聚糖蛋白复合物，通过抑制或干扰这些成分的合成可以有效地抑制和杀灭真菌由于哺乳动物没有细胞壁，因此，这类药物可选择性作用于真菌 细胞壁抑制剂主要分为3 类:几丁质抑制剂; -(1 ,3) 葡聚糖合成酶抑制剂; 甘露糖蛋白的抑制剂.Date72细胞壁示意图Date73几丁质抑制剂 多氧菌素D（polyoxins D）和尼柯霉素（nikkomycin） 尼柯霉素Z和X的结构与几丁质合成酶的底物UDP-N-乙酰葡糖糖胺类似，竞争性抑制几丁质合成酶 哺乳动物细胞内不含几丁质合成酶，该类药可选择。