恶性肿瘤发病机制
75页1、2016年9月9日,第五章 恶性肿瘤的发病机制,宁夏医科大学临床学院肿瘤学系 李金平 副教授,化学因素 遗传素质 物理因素 生物因素 免疫状态 DNA损伤修复 致癌物代谢 机体 DNA损伤 基因突变 基因异常改变积累 正常细胞 恶性转化细胞,第一节 肿瘤发生的分子生物学研究,原癌基因的概念和癌基因的概念 抑癌基因 凋亡调控基因和DNA修复调节基因 端粒、端粒酶和肿瘤,1976年对Rous肉瘤病毒的研究导致Src癌基因序列的发现,同年,用Src基因序列为探针, 对正常小鸡细胞进行杂交试验,发现正常细胞也有类似的基因 此后的研究发现,与Src类似的DNA序列不仅存在于正常小鸡细胞内,而且广泛地存在于脊椎动物中,在正常的细胞中表达。后来,发现在果蝇中,酵母细胞中也存在与脊椎动物癌基因同源的DNA序列。这说明生物进化过程的保守性,因而认为这些基因在八至十亿年前已有共同的祖先。,一、原癌基因(proto- oncogene),这些序列在正常细胞中以非激活的形式存在的癌基因称为原癌基因,原癌基因编码的蛋白多为促进细胞生长和增殖的蛋白。 Bishop JM 和Varmus HE 由于70年代发现原癌
2、基因在正常细胞的存在而获得1989年的诺贝尔奖。,细胞癌基因(cellular oncogene),当原癌基因发生异常使细胞发生恶性转化时,这些基因称为细胞癌基因 原癌基因转变为细胞癌基因的过程称为原癌基因激活,原癌基因激活方式,点突变(point mutation) 例如T24人类膀胱癌细胞的研究显示 Ras基因(调控生长分化),GGC GTC,甘氨酸 缬氨酸,12,12,GTP GDP,(Ras肿瘤蛋白),无活性Ras-GDP 活化Ras-GTP,X,X,MAP激酶通路,转录激活,激活,细胞周期进行,Myc蛋白,生长因子受体,GTP,基因扩增(gene amplification) -基因的拷贝数增加 染色体重排(chromosomal rearrangements) 包括易位(translocation)和倒转(inversion) * 易位使原癌基因被置于很强的启动子控制下而过度表达 例:Burkitt淋巴瘤 c-myc的激活 * 易位致基因融合,产生具致癌能力的融合蛋白 例:慢性粒细胞白血病的费城染色体,形成Bcr-Abl融合基因编码Bcr/Abl融合蛋白 启动子插入 使原癌
3、基因过度表达,产生过量的结构正常并能促进细胞生长的蛋白,原癌基因激活方式,二、肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene),肿瘤抑制基因的产物限制细胞生长增殖,其功能丧失可导致细胞转化 Rb基因 定位于13q14,其纯合型丢失见于所有的视网膜母细胞瘤 把正常的Rb基因引入视网膜母细胞瘤细胞中可逆转其肿瘤特性。 Rb基因的丢失或失活见于视网膜母细胞瘤、膀胱癌、肺癌、乳腺癌等,转录因子E2F,p,p,E2F位点,S期基因,转录阻断,低磷酸化pRb,转录因子E2F,p,p,高磷酸化pRb,p,p,p,p,S期基因,转录激活,E2F位点,Rb蛋白在控制G1/S期转换中起重要作用,cyclin / CDK,生长因子 生长抑制因子,p53基因,当细胞DNA损伤时 P53活化- 抑制增殖 促进修复 诱导凋亡 防止肿瘤发生 P53突变或丢失- 错误传代、积累 导致细胞转化,三、凋亡调节基因与DNA修复基因,凋亡调控基因 例 * bcl-2基因的过度表达与滤泡型淋巴瘤发生有关(bcl-2蛋白抑制凋亡) * bax-促进细胞凋亡 DNA修复调节基因 * 着色性干皮病患者有遗传性DNA修复基因
4、异常,易患皮肤癌,四、端粒、端粒酶和肿瘤,端粒(telomeres) 正常细胞分裂一定次数后就进入老化阶段,失去了分裂的能力,而这种控制细胞DNA复制次数的DNA重复序列则位于染色体末端,故称其为端粒。 细胞的生命计时器 端粒酶(telomerase) 端粒酶可使缩短的端粒得以恢复 绝大多数的恶性肿瘤细胞都含有较高的端粒酶活性,并与其恶性程度有关。,第二节 肿瘤发生的内在因素及其作用机制,遗传因素 肿瘤免疫 细胞信号转导通路与肿瘤,一、遗传因素,肿瘤病因中遗传因素的证实:,肿瘤发病存在种族和群体差异 肿瘤发病具有家族聚集现象,肿瘤发病率的种族差异,新加坡的中国人 马来西亚人 印度人,鼻咽癌发病率的比例为13.3 : 3 : 0.4,移居到美国的华人鼻咽癌的发病率美国白人,高34倍 黑人很少患母羊骨瘤、睾丸癌、皮肤癌; 日本妇女患乳腺癌白人,松果体瘤其它民族10多倍,1913年,Warthin报道的癌家族,又称G家族.,1.肿瘤发生率高;2.某种肿瘤发病率高; 3.肿瘤有多发性;4.发病年龄早; 5.符合常染色体显性遗传特点。,1.视网膜母细胞瘤 (眼癌RB),遗传性肿瘤,2.家族性结肠
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