干细胞移植治疗心脏病的发展方向
4页1、18院士论坛中国医学前沿杂志(电子版)2012年第4卷第12期基金项目:国家自然科学基金项目(81000003,81100075);高等学校博士学科点专项科研基金(20100071120072) 通讯作者:葛均波 Email:ge.junbo2zs-干细胞移植治疗心脏病的发展方向葛均波,黄浙勇(复旦大学附属中山医院 心内科 上海市心血管病研究所,上海 200032)损伤心肌的细胞修复是心脏病学领域的一个圣杯,细胞疗法理论上极有前途。早期动物实验和临床前研究结果具有革命性、突破性,但临床试验并未复制动物实验的辉煌战果;虽然每年干细胞研究成果汗牛充栋,但研究伊始的基本问题迄今仍未明了。困惑、置疑是新兴事物发生发展的天生伴侣,也是干细胞研究进展的最好清醒剂和兴奋剂。面对喜忧参半的现状,在此我们略论一些突破性进展。今日之蓓蕾,孕育着明日之硕果。1 骨髓细胞临床试验新进展骨髓细胞移植是目前干细胞治疗心脏病临床试验的主流。2012年国际循证医学协作组完成迄今为止最大规模的关于骨髓细胞治疗急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)的荟萃分析1,共纳入2004201
2、1年间17个国家33项随机临床试验(1765例患者)。所有研究受试者接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)和(或)溶栓治疗作为心肌梗死的初步治疗。结果发现:干细胞治疗相关的不良事件无增加;干细胞能改善左室射血分数(LVEF 312个月,WMD 2.87%),减少梗死面积并改善左室重构;获益可长期持续(LVEF 1261个月,WMD 3.75%);心功能改善与输注的细胞数量相关;细胞治疗并不能改善AMI后死亡率以及致残率(再次心肌梗死、再次住院、支架再狭窄和靶血管血运重建)。由此可见,虽然骨髓细胞治疗可带来心功能益处,但心功能获益并未转变为临床硬终点事件的获益,而且不同试验结果存在较大变异。因此,需要对细胞产品、细胞剂量、移植方法、移植时机和患者选择等各个移植链条环节进行标准化和优化,这不仅有利于提升骨髓细胞治疗的疗效,对其他各种新兴细胞类型的移植策略优化亦具有普遍指导价值。目前尚有30多个成体干细胞治疗心脏病的注册研究正在进行中,我们期待出现更加科学客观的循证依据。2 心脏自身干细胞成为研究新宠相比其他组织来源的成体干细胞,心脏自身干细胞(cardiac stem cell,CSC)的心脏
3、组织分化能力无疑更加令人信服。基于使用促红细胞生成素可以促进骨髓前体细胞向红细胞分化的事实,促进心脏前体细胞的分化、进而促进心脏自我修复潜力是未来研究的一个重要方向。2011年Porrello等2将刚1周龄小鼠15%的心脏切除,发现3周内受损心脏重新完好地修复。表明在出生后的一段窗口期内,哺乳动物心肌再生是有可能的。“新生哺乳动物的心脏能够自我修复”的概念为治疗人类心脏病提供了新的思路,研究者有可能通过药物、基因或者其他方法以唤醒成年老鼠乃至成人的心肌再生能力。我们的研究3发现使用Urantide阻断Urotensin 受体能够通过增加心脏侧群细胞(SP),提高心脏修复能力,改善损伤后小鼠心脏功能。利用CSC的另外一种方法是移植到受损心19 院士论坛中国医学前沿杂志(电子版)2012年第4卷第12期肌。CSC可从活检心肌组织中分离扩增,具有较大自身移植潜力。在胚胎干细胞临床试验意外终止(2011年11月美国杰龙生物医药公司意外终止胚胎干细胞治疗急性脊髓损伤临床试验)、诱导多能干细胞(induced pluripotent stem,iPS)分化效能有待提升、骨髓细胞临床试验结果差强人意
4、的背景下,业内人士对CSC寄予厚望。在大量动物实验基础上,CSC移植目前已快速推进到期临床试验阶段:TICAP研究(NCT01273857)和ALCADIA研究(NCT00981006)正在进行中,SCIPIO研究4和CADUCEUS研究5结果均发表在新近Lancet杂志。SCIPIO和CADUCEUS研究的结果证明CSC移植治疗心肌梗死是安全的,为下一步开展更大规模的期研究提供了基础。SCIPIO试验发现LVEF明显改善,梗死面积显著降低;而CADUCEUS试验发现细胞组整体心脏功能无明显改善;但活力心脏面积增加,局部心肌收缩功能改善。尽管两个试验结果不尽相同,但毕竟为近期低迷的干细胞心肌修复领域注入一注强心剂。但我们不曾忘却,数年前骨髓细胞临床试验刚登场时万民齐庆的场景,然而数年间忽然降温。曾有前车之鉴,足为后事之师,我们需要更多的样本量和更长时间的随访,以验证CSC的真正疗效。3 细胞重编程技术编织未来蓝图谱系重编程技术指成熟体细胞可以通过外源转录因子的导入,直接重编程为其他类型的体细胞或祖细胞。在干细胞领域以iPS技术为代表。2007年11月美国和日本科学家分别独立宣布,将成体
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