药物基因组学与个体化药物治疗方案

1、二炮总院药剂科罗 静,药物基因组学与个体化药物治疗,主要内容,研究背景,药物治疗的个体差异现象无法用传统药动学和药效学解释,基因与药物作用的关系原理,基因,蛋白合成,举例：抗癫痫药丙戊酸钠的相关代谢酶CYP2C19其基因最主要的两个突变位点 CYP2C19*2:第5外显子681位 GA CYP2C19*3:第4外显子636位 GA,基本概念,药物遗传学基础 从单基因角度，研究基因突变位点分子结构的改变，阐述药物作用发生异常的遗传学机制。药物基因组学发展、应用在基因组水平上，应用基因组学的信息和研究方法，通过分析DNA的遗传变异和监测基因表达谱，以阐明药物反应差异的遗传学本质；以药物效应和安全性为主要目标，研究药物体内过程差异的基因特性，以及基因变异所致的不同病人对药物的不同反应，从而研究开发新的药物和合理用药方法。,主要内容,药物基因组学与个体化药物治疗,基因多态性与药物作用相关性研究现状 单基因单因素分析基于遗传信息的个体化药物治疗研究现状 多基因多因素应用分析,基因多态性与药物作用相关性研究现状,相代谢酶CYP450超家族,共涉及1000种药物的代谢12种亚型：CYP1、CYP2、

2、CYP315个亚家族：AQ如：CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A5等,CYP2C9涉及120种左右的药物代谢,代表药物 华法林 CYP2C9*1正常剂量 CYP2C9*2（36等）代谢减慢，需降 低药量其他药物 苯妥英、氟西汀、磺胺甲基异恶唑等,CYP2D6涉及多于150种药物代谢,主要代谢抗抑郁药、精神类药物 共有75个等位基因，一半以上在我们中国人中出现 亚洲人群中*10位点突变频率较高 利用基因芯片技术可测得CYP2D6的29个等位基因,CYP2C9*1正常剂量 CYP2C9*2（35等）代谢加快，需增加药量,相代谢酶,TPMT硫嘌呤S-甲基转移酶（代谢硫嘌呤类药物）高 活 性TPMT野生纯合子90人群中等活性TPMT突变杂合子10人群极低活性TPMT突变纯合子酶缺失UGT尿苷酸二磷酸葡萄糖醛酸酶UGT1A1具有30个基因突变位点，*28在个人群中分布广UGT1A6突变降低对丙戊酸代谢,药物转运蛋白MDR1(多药耐药基因)调控许多药物吸收、分布和排泄过程与胆红素、抗癌化疗药物、强心苷、免疫抑制剂、糖皮质激素、HIV型蛋白抑制剂有关药物靶蛋白ADRB2编码人2肾

3、上腺受体人类白血球抗原HLA-BHLA-B变异，将引起某些药物的严重皮肤反应,Obama (2007.3)基因和个体化医疗法案个人基因信息服务公司23andme提供有趣的特征报告、祖先来源和基因比对服务特点：提供基于基因结果的网络社区交流。并提供疾病与健康的研究报告DNA Direct虚拟的基因医药店给患者及其医生提供如何改善健康、降低风险的建议Navigenics为客户提供十几种常见疾病的患病机率；提供健康生活的个人计划特点：与传统医学界形成广泛的合作，在医学上具有临床价值黄卡专利,基于遗传信息的个体化服务 大势所趋,基于遗传信息的个体化药物治疗研究现状,个体化药物治疗涉及多因素 遗传因素只占60%左右 还包括年龄、性别、体重、生理与病理机能（如血红蛋白值等）、用药剂量、用药方案等药物体内过程往往受多基因影响 丙戊酸钠：CYP2C9、2C19、2A6、UGT1A6 华法林：CYP2C9、VKORC1,单独分析某一变量的影响并不可靠，多因素分析结果更接近真实情况,问题：研究工作多为国外，样本多为国外，且数量和深度有限，由于种族差异，国外研究结果对国内临床用药指导意义有限研究结果多停留在

4、定性分析上，可供临床使用的定量化方案少单位点、单因素分析占主要地位；基因型分析多于单体型分析，缺少多基因（多位点）多因素定量化的分析与方案多数研究停留在实验室，缺少适于临床工作的个体化方案缺乏能提供该类专业药学服务的临床药师,个体化药物治疗方案的类别,定性,定量,单位点,多位点,单因素,多因素,方案1,方案2,方案4,方案3,方案5,方案6,方案7,方案8,临床上可使用,临床上可参考,西妥昔单抗,单位点、单因素、定性方案,基因拷贝数增高,治疗获益明显,多位点、单因素、定量方案,CYP2C19、CYP2C9基因3个位点与丙戊酸用量,CYP2C19*2G681A,CYP2C19*3G636A,CYP2C9*3A1075C,A,A,G,G,A,A,G,G,G,G,A,A,G,A,G,G,A,C,G,G,G,G,A,A,G,A,G,G,A,C,G,G,G,A,A,A,各单体型体重剂量(mgkg-1)的显著性差异,25.07.1,25.07.1,26.08.2,18.43.9,22.66.7,18.43.9,100%,100%,100%,74%,90%,74%,方案7,多位点、单因素、定量方案,

5、癫痫患儿,681GA-636GG-1075AC正常剂量的74,681AA-636GG-1075AA正常剂量的90,其他基因型患者正常剂量,6岁标准剂量的1007474,612岁标准剂量的927468,12岁标准剂量的787458,6岁标准剂量的1009090,612岁标准剂量的929083,12岁标准剂量的789070,6岁标准剂量,612岁标准剂量的92,12岁标准剂量的78,正常剂量：药品在野生型中的正常用量，25.0mgkg-1标准剂量：药品在6岁以下野生型儿童中的用量，25.8mgkg-1,挑战：多因素环境下遗传因素的影响,血药浓度,显著相关,基因多态性,基因多态性,其它1,其它2,其它n,？,血药浓度,直接胆红素水平,挑战：多因素环境下遗传因素的影响,环孢素谷浓度,显著相关,CYP3A5*3MDR1 C3435T(单因素)(多因素),血红蛋白值,用药剂量,肾移植手术时间POD,1周,2周,3周2月,3月半年,显著相关,血红蛋白值,用药剂量,显著相关,血红蛋白值,用药剂量,显著相关,半年,不同三联疗法,血红蛋白值,用药剂量,显著相关,MDR1 C3435T(单因素),主要内容,FK506（他克莫司）肾移植患者的抗排斥反应不同肾移植患者基因多态性他克莫司初始剂量范围的研究单基因单因素定量方案研究 前瞻性、多中心、开放性研究,三、我们在药物基因组学方面做的工作,三、我们在药物基因组学方面做的工作,丙戊酸钠抗癫痫一线药CYP2C19CYP2C9CYP2A6UGT1A6下一步工作的方向： 多基因多因素定量化方案研究,三、我们在药物基因组学方面做的工作,抗肿瘤药物氟尿嘧啶胸苷酸还原酶，二氢嘧啶脱氢酶铂类X线交叉修复互补基因，核苷酸切除修复互补基因分子靶向药物 表皮生长因子受体单抗（K-ras基因） 表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（表皮生长因子受体）吉西他滨（胞嘧啶脱氨酶）紫杉醇（CYP2C8，CYP1B1）伊立替康（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶）下一步的工作方向 运用基因芯片技术检测抗肿瘤药物相关的基因多态性，以此指导肿瘤的个体化治疗。,Thanks,欢迎各位批评与指正,

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