钙通道阻滞剂与卒中

1、钙通道阻滞剂与卒中,杭州市第一人民医院 金石,高血压是卒中和其他心血管疾病最主要的可 改变危险因素，随机对照试验支持使用抗高 血压药物降低血压来预防卒中。对照试验荟萃分析证实，钙通道阻滞剂 （CCB）预防卒中优于传统的抗高血压药物，现就卒中的流行病学情况，CCB预防卒中的 优点及有关CCB预防卒中的临床对照试验及 荟萃分析结果作一综述。,1 卒中的流行病学情况,全世界每年有30009万卒中病例发生，约400万患者因此死亡，卒中是美国的第三大死亡原因，高血压患者发生卒中的频率超过急性心肌梗死（AMI）3 倍。亚太地区心血管危险因素流行病学调查队列研究（APCSC）显示，血压升高对亚洲人群卒中发病率的影响比澳大利亚和新西兰等西方人群更显著。我国卒中发病率约为25010万人，是冠心病（CHD）的 5 倍。,2 降压使卒中显著获益,高血压是卒中最一致、最有力的预测因素，几乎 70 的卒中系高血压所致。血压微小的差异可导致显著的心血管（CVD）获益，包括卒中获益。,2 降压使卒中显著获益,Laws 等对前瞻性队列研究和 40 多个随机对照降压治疗试验，包括188000例高血压约 6800 例卒中

2、事件受试者进行荟萃分析提示：在亚太地区、北美和西欧 6079 岁人群中，收缩压（SBP）每下降10 mmHg（1 mmHg = 0.1333 kPa）可减少卒中危险约 13；而且不同人群亚组（基础血压水平，不同年龄、地区、卒中亚型，有无 CVD 病史）获益相似。,2 降压使卒中显著获益,Verdecchia 等汇总 28 个随机对照试验 179122 例患者后，经 meta 回归分析结果也提示： SBP 每下降10 mmHg可预防卒中 25（OR 0.75，95 CI 0.63 0.90，P = 0.003）。,3 长效 CCBs 的降 压特点对预防卒 中有一定优势,3.1 长效CCBs 对盐敏感和单纯收缩期高血压（1SH）疗效显著,ISH 是卒中易发的高血压类型，早年一项研究提示： CCB 降低盐敏感高血压和 ISH 患者的SBP 明显优于血管紧张素转换酶抑制剂（ACEl）和 受体阻滞剂（P 0.005），与利尿剂无显著差异。,3.1 长效CCBs 对盐敏感和单纯收缩期高血压（1SH）疗效显著,Ekbom 等对 STOP-Hypertension-2 试验中2280例老年 ISH 亚

3、组患者分析证实：新的降压药CCB（非洛地平）和ACEI（依那普利）治疗组中致死和非致死卒中比传统药物 受体阻滞剂和利尿剂减少25，因此认为新的降压药物（包括CCB）预防老年ISH患者的卒中明显优于传统降压药物。,3.2 长效CCBs氨氯地乎能较好地控制清晨血压,Muller 等证实：清晨血压升高使卒中发生率显著增加，日本Metokia等的一项研究证实清晨血压升高与总心脑血管死亡危险、出血性卒中死亡危险和脑梗死死亡危险显著相关。,3.2 长效CCBs氨氯地乎能较好地控制清晨血压,Eguchi等采用动态血压（ABPM）监测76例高血压患者发现：氨氯地平降低临床 SBP 和 24h 血压均优于缬沙坦，而且氨氯地平能明显降低清晨SBP（由156 mmHg到142 mmHg，P 0.001），而缬沙坦并无此效果，氨氯地平减少清晨血压起伏（surge）（清晨血压 - 夜间最低血压）明显大于缬沙坦（分别为 6.1 mmHg与 + 4.6 mmHg，P 0.02）；因此认为单用氨氯地平能有效控制高血压患者 24h ABPM 和清晨血压。,4 CCBs 有较多抗颈动脉硬化的证据,高血压是导致卒中的重要疾

4、病，动脉硬化贯穿了由高血压到卒中的过程中，颈动脉内膜中层厚度（IMT）是动脉硬化的重要标志，近年大量临床试验发现某些抗高血压药物能明显影响 IMT。,4 CCBs 有较多抗颈动脉硬化的证据,Zanchetti 等最先采用超声心动图（UCG）对 489 例高血压患者随机使用维拉帕米和氯噻酮治疗，2 年后平均 IMT 减少分别为 0082mm年和 0037mm年，存在显著的差异（P 002）。此后 PREVENT 试验对 825 例 CHD 随访平均 3 年后发现，氨氯地平使 IMT 减少了0013mm，而安慰剂组反而增厚了0033mm（P 0007），提示 CCBs能减少 IMT。,4 CCBs 有较多抗颈动脉硬化的证据,Stanton 等对 69 例高血压患者随机采用氨氯地平和赖诺普利治疗，1 年后 ABPM 下降相似，但前者 IMT 减少 0.048mm（95 CI 0.066 0.031mm），而后者仅减少 0.027mm（95 CI 0.046 0.007mm），因此认为 CCBs 减少 IMT 比 ACEI 更明显。,4 CCBs 有较多抗颈动脉硬化的证据,欧洲拉西地平动脉粥样

5、硬化（ELSA）研究对 2334 例高血压随机采用拉西地平和氨酰心胺治疗：4 年后两组血压下降相似，但拉西地平减缓 IMT年进展明显优于氨酰心胺（进展率分别为 0.0087mm年和 0.0145mm年)，拉西地平比氨酰心胺减少了40（P 0.0073），故认为拉西地平抗颈动脉硬化独立于血压下降。,4 CCBs 有较多抗颈动脉硬化的证据,INSIGHT 试验的两次亚组分析也显示：硝苯地平控释片能阻止 IMT 进展，并减慢冠状动脉斑块发展。,4 CCBs 有较多抗颈动脉硬化的证据,Wang 等对 2005 年 8 月前的随机对照试验进行了荟萃分析，在包括 3329 例糖尿病或CHD患者的 8 个试验中： ACEI、 受体阻滞剂或 CCBs 与安慰剂或未治疗比较，IMT减少 71m年（P 0.01)，,4 CCBs 有较多抗颈动脉硬化的证据,在包括 4564 例高血压患者的 9 个试验中： CCBs、ACEI、ARBs 或 受体阻滞剂与利尿剂或 受体阻滞剂比较，血压下降相似，但IMT 减少了3m年（P 003）， 其中 4 个 CCBs 包括 3619 例患者，试验中新药较传统药总获益为减少

6、 IMT 5m年（P 0.007）。,4 CCBs 有较多抗颈动脉硬化的证据,另外 5 个 CCBs 与 ACEI 比较试验，包括 287 例高血压或糖尿病： CCBs 与 ACEI 对血压的影响无明显差别， 但 CCBs 比 ACEI 减少 IMT 23m年（P 0.02），治疗导致的 IMT 变化与颈动脉腔直径变化相关，但与血压下降无关，,4 CCBs 有较多抗颈动脉硬化的证据,因此 Wang 等认为与安慰剂或未治疗比较：利尿剂 受体阻滞剂或 ACEI、CCBs 均能减慢 IMT 进展， CCBs 预防 IMT 比 ACEI 有效，比安慰剂和未治疗更明显，但较利尿剂受体阻滞剂的优越性并不突出。,5 长效CCBs降低中心动脉压优于其他类型降压药,5 长效CCBs降低中心动脉压优于其他类型降压药,CAFE 正研究对 ASCOT 试验 5 个中心的 2199例患者中心动脉压进行了分析，发现：尽管肱动脉 SBP 两组下降相似，但新药（氨氯地平群多普利）较传统药（氨酰心胺噻嗪利尿剂）中心动脉压下降明显（中心主动脉 SBP：4.3 mm Hg，95 CI 3.35.4，P 0.0001；中心主

7、动脉脉压：3.0 mm Hg，95CI 2.12.9，P 0.0001）。,5 长效CCBs降低中心动脉压优于其他类型降压药,Cox 比例-风险模式显示 CAFE 队列中中心脉压与 post-hoc 定义的全部复合心血管（包括卒中）预后相关（未校正P 0.0001，基础参数校正P 0.05），因为两类药物降低肱动脉血压相似，提示中心动脉压的差异可能是解释不同临床预后的潜在机制。Sever 等也认为 受体阻滞剂降低中心主动脉压效果差是解释ASCOT 试验中卒中预后差异的重要原因。,6 CCBs 预防卒中临床试验证据充分,6.1 CCBs与安慰剂比较明显减少了卒中的发生,早年许多临床试验发现 CCBs 降压治疗比安慰剂明显减少了卒中的发生：如 STONE（1996）试验：卒中减少57； Sys-Eur （1997）：卒中减少42； Sys-China（1998）：卒中减少38。,6.1 CCBs与安慰剂比较明显减少了卒中的发生,1995 年开始的 ACTION 试验纳入 7665 例 CHD 患者，平均随访 4.9 年后，与安慰剂对照：硝苯地平控释片（GITS）减少致残性卒中 22（HR

8、0.78，95 CI 0.5810.5，P 0.10），尽管未达统计学意义，但有明显优势倾向，,6.1 CCBs与安慰剂比较明显减少了卒中的发生,Lubsen 等根据血压对这 7665 例 CHD 患者进行分层分析（52有高血压），发现硝苯地平 GITS 明显减少两个亚组的任何卒中和一过性脑缺血约 30，减少高血压组致残性卒中危险 33。CAMELOT试验（2004，1318例）也发现氨氯地平比安慰剂减少卒中40（OR 0.60，95 CI 0.36 0.98，P 0.038）。,6.1 CCBs与安慰剂比较明显减少了卒中的发生,大型随机对照 VALUE 试验纳入 15245 例高血压患者，随访 6 月，结果与安慰剂比较：缬沙坦和氨氯地平均显著降低了卒中的发生率（致死和非致死卒中分别为 HR 0.60，95 CI 0.480.74，P 0.05 和 HR 0.50，95 CI 0.39 0.64，P 0.05）。,6.2 CCBs 预防卒中可能优于传统抗高血压药（利尿剂或受体阻滞剂）,NORDIL试验（2000）随访 5 年，发现地尔硫草比传统抗高血压药（ 受体阻滞剂利尿剂）减少卒中

9、20（P 0.04），ASCOT 试验约 20000 例高血压患者参与，治疗半年后即发现氨氯地平治疗比氨酰心胺噻嗪利尿剂明显减少卒中，并持续维持，5年后比受体阻滞剂利尿剂平均减少卒中14（OR 0.86，95 CI 0.78 0.95，P 0.002）。,6.3 长效 CCBs 预防卒中可能优于ACEI,CAMELOT 试验人选 1336 例血压正常的 CHD 患者，平均随访 2 年，结果氨氯地平比依那普利减少卒中21（OR 0.89，95 CI 0.710.94，P 0.004）。共人选 33357 例高血压患者的 ALL，HAT 试验对比氯噻酮与氨氯地平赖诺普利，平均随访5年，原始报告主要终点（致死性CHD和非致死性MI）各组间无显著差别，次要终点（全因死亡、卒中和联合CHD）也无差异。,6.3 长效 CCBs 预防卒中可能优于ACEI,Leenen 等再次对 ALLHAT 试验随机氨氯地平组（n = 9048）和赖诺普利组（n = 9054)进行亚组分析，结果发现：赖诺普利组卒中率明显较高（RR = 1.23，95 CI 1.081.41，P 0.003），进行种族和性别亚组分析时更明显，在黑人（包括男性和女性）和女性组中赖诺普利组卒中率明显高于氨氯地平治疗（分别RR = 1.51，95 CI 1.221.86和RR = 1.45，95 CI 1.171.79）。,6.3 长效 CCBs 预防卒中可能优于ACEI,因此，Leenen等认为，与赖诺普利比较： 氨氯地平治疗高血压有较低的卒中和联合CVD 发生率，血压降低更明显可以部分解释这一结果。,6.4 长效 CCBs 预防卒中可能优于 ARBs,VALUE 试验人选 15245 例高血压患者，随机分配为氨氯地平和缬沙坦治疗，随访 6 个月后：氨氯地平组 SBP 较缬沙坦组低 2.1 mm Hg，尽管两组主要终点（心脏发病率和死亡率）无明显差别，但氨氯地平卒中发生率明显低于缬沙坦组（OR 0.84，95 CI 0.720.99，P 0.032），提示氨氯地平的降压优势有利于卒中的预防。,

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