药物在肠道中的菌群代谢

1、药物在肠道中的菌群代谢摘要人体肠道内寄居的大量共生微生物可以通过多方面作用影响人体健康，特别 是肠道内菌群的代谢作用，及与人体自身代谢的交互作用在人类的健康促进与疾 病的发生、发展中起着重要作用。肠道菌群的代谢流程与宿主的代谢流程存在交 汇与互补的情况,即交互式代谢(metabolic excha nge)和共同代谢(co-metabolism)。 这种相互作用与许多人类疾病的发生、发展有着重要联系 ,但我们现在对此却知 之甚少。由于这种代谢上的关联,肠道菌群对药物在宿主体内的吸收、代谢、毒 理存在显著影响。这提示我们在设计个性化医疗时需充分考虑个体间肠道菌群的 差异性。关键字： 药物；菌群；肠道代谢AbstractHuman gut a large number of alien symbiotic can influence through various human body health, especially intestinal flora metabolism, and with the interaction of the humans metabolism in hu

2、man health promotion and the happening of the disease, developing plays an important role. The intestinal flora metabolism process with the host in the process the metabolism of the intersection and complementary, is interactive metabolism (metabolic exchange) and common metabolic (co-metabolism). This kind of interaction and many of human diseases occurrence, development has important link, but we know little about it now. Because the metabolism of the association, the intestinal flora on the d

3、rug in the host of the body absorb, metabolic and therapeutic effects are significant. This suggests that we design personalized medical need to fully consider the individual differences between intestinal flora.Keywords：Drugs; Flora; Intestinal metabolism1药物在体内代谢的部位主要与前述药物代谢酶在体内的分布以及局部器官和组织的血流量有关。肝 脏由于它的高血流量以及含有大部分代谢活性酶，使它成为一个最重要的代谢器 官。除肝以外代谢最常见的地方是胃肠道。如水杨酰胺口服给药时的血药浓度或 者血药浓度-时间曲线下面积，比同样剂量静脉给药时要小得多。这是口服水杨 酰胺时，有 60%以上的消化道粘膜中发生结合反应之故。又如口服力米特罗后， 硫酸化合物占排出量的 50%，而静脉注射给药后仅占 2%。另外有代谢反应亦可 在血浆、肺、皮肤、肾、鼻粘膜

4、、脑和其他组织中进行。体内常见的药物代谢酶 及其存在部位主要有以下几种：1. 混合功能氧化酶系：主要存在于肝内质网，催化药物进行氧化和还原反应。2. 葡萄糖醛酸转移酶：主要存在于肝内质网，可与药物发生结合反应形成葡 萄糖酸苷。3. 醇脱氢酶：主要存在于肝细胞液中，可催化醇氧化反应，如乙醇在体内的 氧化代谢。4. 单胺氧化酶：主要存在于肝、肾、肠和神经组织细胞中线粒体，能使各种 内源性胺类如儿茶酚胺和 5-羟色胺等及外源性胺如酪胺等氧化铵生成荃，继而再 氧化灭活。5. 羧基脂酶和酰胺酶：主要存在于肝、血浆以及其它组织中。主要催化脂， 硫脂和酰胺的水解。6. 各种功能基的转移酶：主要存在于肝细胞浆、内质网、线粒体以及许多器 官组织的细胞浆中。常见有磺酰基转移酶、谷胱甘肽S-转移酶、甲基转移酶、乙 基转移酶。此外还有消化道和消化道菌从产生的酶。前者为消化道上皮细胞代谢中产生 的酶，主要是一类结合酶，而肠道微生物的酶以分解或还原反应为主。肠道内的菌丛能代谢药物，能使药物产生还原、水解、乙酰化、脱烷基、脱C02生成亚硝胺和硫酸结合反应。有些药物的代谢产物经胆汁排入肠中，经肠道 菌丛转化为原形药物

5、后又被肠吸收，使药物作用延长。柳氮磺胺吡啶是一个前体 药物，口服后仅小部分在胃和上部肠道吸收，大部分药物进入远端小肠和结肠， 在场微生物作用下重氮键断裂分解成5-氨基水杨酸和磺胺吡啶。磺胺吡啶有微弱 的抗菌作用，5-氨基水杨酸有抗炎和免疫抑制作用，起到治疗溃疡性结肠炎的作 用。2肠道菌群对药物代谢的反应类型2.1水解水解是药物代谢的重要途径,属于这类降解的药物主要有:酯类，包括内酯； 酰胺类，包括内酰胺；甙类。2.1.1酯类药物的水解含有酯键的药物，在肠道菌群及H+、0H-的催化下，水解反应加速。特别在 碱性溶液中，由于酯分子中氧的电负性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂0H- 易于进攻酰基上的碳原子而使酰-氧键断裂，生成醇和酸。肠道菌群酯水解的药 物较多。如盐酸普鲁卡因水解后生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，此分解产物 无明显的麻醉作用。2.1.2酰胺类药物的水解酰胺类药物水解以后生成酸与胺。如氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比 妥类等药物。肠道菌群对青霉素的水解。因为肠道菌群可产生P -内酰胺酶和酰 胺酶。P -内酰胺酶使青霉素0 -内酰胺环开环失活，这种酶主要由革兰氏阴性杆 菌以及某

6、些革兰氏阳性细菌产生。酰胺酶使青霉素侧链上的酰胺链水解而失活， 该酶主要由某些需氧菌产生。2.1.3苷的水解该类型水解反应多见于中草药的有效成分。a型、0型的苷均可被肠道菌群 水解。强心甙在植物中多以其前体形式存在，如洋地黄毒甙以其前体毛花一级甙 A存在于植物毛花洋地黄中，当动物误食后其中的毛花一级貳A能为肠道菌群水 解失去1分子葡萄糖得乙酰基洋地黄毒甙，再去乙酰基得洋地黄毒甙，从而产生 中毒。2.2 还原还原反应在体内难以发生。主要由肠内细菌的还原反应完成，在药物分子结 构中具有酮基、醛基、硝基、偶氮基团的药物易产生还原反应。2.2.1 硝基还原许多口服硝基化合物在吸收前可被肠道菌群还原为相应的胺类化合物。如氯 霉素分子中的硝基还原生成芳香胺类化合物，给大白鼠或豚鼠口服该药物时，约 有75%80%作为硝基还原体在尿中排泄。但静脉注射时硝基的还原代谢物至多 不超过2%4%。因为药物与胆汁经过肠道，氯霉素葡萄糖醛酸钠盐与肠内细菌 接触，产生大量硝基还原体。2.2.2 偶氮还原偶氮药物的药理作用与菌群的分解代谢有关。偶氮化合物还原分解形成氨化 合物，如百浪多息分解形成磺胺。偶氮染料的发色团

7、偶氮基可被肠道细菌还原， 而在生物体内则很少被还原。在肠道内的还原反应主要由厌氧菌完成。 2.2.3 烯还原桂皮酸及其衍生物中的双键易为肠道菌群氢化还原。如咖啡酸、香豆酸、亚 麻油酸等可被氢化为相应的饱和脂肪酸。3 肠道菌群及其检测方法3.1 肠道菌群3.1.1 各菌群及 B/E 值从肠道菌群值来看，厌氧菌数量最多的是类杆菌，双歧杆菌和乳杆菌次之。 产气荚膜梭菌和肉毒梭菌是肠道致病菌，因健康、饮食等原因样本差异较大，故 检出率差异较大。与其他年龄段的人群相比，双歧杆菌厌氧菌数值比较高，反映 出厌氧菌数量随年龄变化的一个规律，双歧杆菌数量的下降是通常人体衰老程度 的一个标志。3.1.2 肠道中的有益细菌双歧杆菌和乳杆菌是人体肠道内主要的有益细菌，通过产生脂肪酸、分泌细 菌素等方式促进食物消化吸收、抵御致病菌侵入和定植。据报道,肠道中双歧杆菌种群比较稳定。人体肠道内的双歧杆菌种群结构可 能要比乳杆菌简单、稳定，同一年龄段人群的细菌种类较相似（如青年人肠道内 通常存在大量的青春双歧杆菌。乳杆菌种群结构的相对复杂性不仅表现在出现的 种类，也体现在数量优势菌株上。其中有些可能是个别样本特有的菌种

8、，也可能 是由摄入食物带来的。了解双歧杆菌和乳杆菌等有益细菌的菌株和生长特性，对于研究有益细菌的 增殖因子、激活人体免疫系统的机制、应用于益生菌产品的制备等将有很大帮助。 3.2检测方法1）采集样品:用灭菌小棒挑取自然排出的粪便3-5g,放入无菌容器，立即送检。2）均匀、稀释:加入50ml粪便稀释液，振荡成匀浆。用相同稀释液依次连续 稀释10倍至10-7。3）菌群分离:实验选择了7种肠道细菌，并检测了总好氧和总厌氧菌的数量。 所用培养基如下:TSB（总好氧菌），MacConkey（肠杆菌），Slanetz& Bartley Medium（肠球菌）,SchaedlerAnaerobe Broth（总厌氧菌），TPY（双歧杆菌），改良MC（乳菌）,Schaedler An aerobe Broth添加新霉素（类杆菌），SPS （产气荚膜梭菌）以及Egg Yolk（肉毒梭菌）。 好氧菌培养18-24h，厌氧菌采用GENbox厌氧培养系统（bioMerieux），培养36 -48h。4）鉴定:细菌鉴定到属，按文献进行，菌群值经对数换算，以loglo CFU/g（湿重） 表示。4人体肠道菌群代谢

9、的产物及特点4.1 人体肠道菌群代谢的产物4.11 0半乳糖苷酶P -半乳糖苷酶（3-D-Galactosidase）是细菌代谢途径中重要的酶，由肠道细菌 特别是众多厌氧菌产生，能生成双歧杆菌的增殖因子，有利于肠道有益细菌的生 长。据报道0 -半乳糖苷酶可能由双歧杆菌、乳杆菌和嗜热链球菌等有益菌大量 产生，因此，酶活力高低反映出肠道的健康程度。短链脂肪酸（Short-Chain Fatty Acid,SCFA）是在结肠经厌氧菌酵解生成，可降低肠道pH值，提供肝代谢能量，促进脂质代谢，促进肠道蠕动等，对人体有着十 分重要的作用。粪便SCFA的含量可反映人体肠道厌氧菌的活性和代谢情况。4.2肠道菌群在药物代谢中的特点肠道菌群对药物的代谢能力在许多方面已超过肝脏。因为不同类型的细菌能 够产生不同的酶并催化不同类型的药物代谢反应。肠道菌群对药物的代谢反应可 视为肝脏对药物代谢的补充或对抗。肠道菌群99%为厌氧菌，肠内保持很高的厌 氧度，氧的存在仅可抑制肠道菌群的药物代谢反应。肠道菌群所进行的一些代谢 反应为一般组织所没有，这可能成为决定口服给药与胃肠外给药时药物代谢命运 不同的主要因素。5肠道菌群在药物代谢中的作用肠道菌群几乎全为分解反应，使药物分子量减小，极性减弱，脂溶性增强， 往往伴有药效及毒性作用的增强。5.1肠道菌群代谢对宿主健康的促进作用大量的研究显示，定植于人体肠道的微生物直接参与了宿主的各种代谢过程 发挥着其重要而独特的作用，并能产生多种有益于人体的代谢产物，促进宿主的 健康。一方面，人体肠道内微生物群基因的多态性为宿主提供了多种人体自身所 不具备的酶与生化途径，使其能够发酵人体所不易消化的食物残渣及上皮细胞分 泌的内生粘液。这一复杂的代谢活动，不仅可以恢复宿主的代谢能量及可吸收底 物，也为微生物自身的生长和繁殖提供了能量及营养。另外，代谢过程的终产物 短链脂肪酸(SCFA)，主要是乙酸、丙酸、丁酸等，对宿主有着极其重要的生理 功能。SCFA不仅为宿主细胞提供了能量及营养，更重要的是它在炎症、肿瘤预防 及治疗

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