新产品调研之泮托拉唑

1、新产品调研之泮托拉唑一、概况泮托拉唑钠是在的基础上基于 Me-too药物设计原理，对母体结构进行改造后发现的药效更好的药物，泮托拉唑钠是由德国百克顿有限公司(BydGulden)首先研制，于1994年在南非首次上市，商品名：潘妥洛克(Pantoloc?)，至今已 在美国、英国、德国等二十多个国家获准上市,是继奥美拉唑,兰索拉唑之后全 球第三个质子泵抑制剂，主要用于治疗十二指肠和胃溃疡及缓解中至重度的反流 性食管炎同其它质子泵抑制剂相比，在弱酸条件下稳定，在强酸条件下很快被 激活与其它药物相互作用小，其特点是在代谢过程中不易与细胞色素 P450作用 而氧化失效，生物利用度较之奥美拉唑提高 7倍，在与其它药物配用时安全性和 有效性均高于奥美拉唑和兰索拉唑，在弱酸性环境下也较奥美拉唑和兰索拉唑稳 定。泮托拉唑钠原料药为白色或类白色疏松块状物或粉末.市场主要是注射用泮 托 拉唑钠粉针，肠溶片和肠溶胶囊.。1、制剂情况美国FDA【商品名】Pan toloc【通用名】泮托拉唑钠【申请号】20-987【活性成份】Pan toprazole Sodium【批准日期】2000-2-2【公司】WYETH

2、AY ERST LABS【化学类型】NME【制剂规格】40mg【给药方式】注射2、原料药情况【原料药名称】Pan toprazole Sodium【中文名称】泮托拉唑钠【CAS登记号】138786-67-1?【结构式】【化学名称】5-二氟甲氧基-2-（3,4-二甲氧基-2-吡啶基）-甲基亚磺酰基卜1H-苯并咪唑钠一水合物。【分子式】G6H4F2NNaOS HbO【分子量】423.383、制剂处方资料【性状】本品为白色或类白色疏松块状物或粉末。辅料为：甘露醇、依地酸二钠。3.1适应证和用途适用于十二指肠溃疡、胃溃疡、急性胃粘膜病变，复合性胃溃疡等急性上消 化道出血。3.2药理毒理药理作用：泮托拉唑为质子泵抑制剂，通过与胃壁细胞的H+-K+ATP酶系统的 两个位点共价结合而抑制胃酸产生的最后步骤。该作用呈剂量依赖性并使基础和刺激状态下的胃酸分泌均受抑制。本品与 H+-K+ATP酶的结合可导致其抗胃酸分 泌作用持续24小时以上。毒理研究遗传毒性：泮托拉唑的人淋巴细胞染色体畸变试验、中国仓鼠卵巢细胞/HGPRT 正向突变试验及二次小鼠微核试验中的一次结果均为阳性，而大鼠肝脏DNA共价结合试验结

3、果难以判断。AmeS式验、大鼠肝细胞程序外DNA合成试验（UDS）、 AS52/GPT甫乳动物细胞正向基因突变试验、小鼠淋巴瘤L5178Y细胞胸腺嘧啶激酶突变试验及体内大鼠骨髓细胞染色体畸变试验结果均为阴性。生殖毒性：雄性大鼠经口给予泮托拉唑 500mg/kg/d（按体表面积折算为临床 推荐口服剂量的98倍），雌性大鼠经口给予泮托拉唑 450mg/kg/d （按体表面积 折算为临床推荐口服剂量的88倍）时，生育力及生殖行为未见明显异常。 大鼠静脉给予泮托拉唑20mg/kg/d（按体表面积折算为临床推荐口服剂量的 4倍）， 家兔静脉给予泮托拉唑15mg/kg/d（按体表面积折算为临床推荐口服剂量的 6倍）， 对生育力和胎仔均未见明显损害。泮托拉唑及其代谢产物可以从家兔乳汁中分泌。致癌性：SD大鼠连续？24?个月经口给予泮托拉唑0.5-200mg/kg/d，胃底出现 剂量依赖性的肠嗜铬样细胞增生及良性和恶性的神经内分泌细胞瘤。当剂量为 50和200mg/kg/d （按体表面积折算为临床推荐口服剂量的10和40倍）时，前胃出现良性鳞状细胞乳头状瘤和恶性鳞状细胞癌。泮托拉唑还导致极少数大鼠出

4、现胃肠道肿瘤，包括50mg/kg/d剂量时偶尔出现十二指肠腺癌，以及200mg/kg/d 剂量时胃底出现良性息肉和腺癌。泮托拉唑给药剂量0.5 -200mg/kg/d时，大鼠剂量依赖性地出现肝细胞腺瘤和肝癌，200mg/kg/d剂量还可使大鼠甲状腺囊泡 细胞瘤和囊泡细胞癌的发生率增加。SD大鼠6个月和12个月的毒性研究中也偶 见肝细胞腺瘤和肝癌。Fischer344大鼠连续24个月经口给予泮托拉唑 5-50mg/kg/d （按体表面积折算为临床推荐口服剂量的1-10倍），胃底剂量依赖性出现肠嗜铬样细胞增生及良性和恶性的神经内分泌细胞瘤。但该试验的剂量选择不足以支持对泮托拉唑潜在致癌性的充分评价。B6C3F1小鼠连续24个月经口给予泮托拉唑5-150mg/kg/d （按体表面积折算为临床推荐口服剂量的0.5-15 倍），同样出现胃底肠嗜铬样细胞增生；雌鼠在 150mg/kg/d剂量时，肝细胞腺瘤和肝 癌的发生率升高。上述啮齿类动物的致癌性研究结果提示本品具有一定的致癌性，但此结果与 临床的相关性尚不清楚。3.3药代动力学本品具有较高的生物利用度，静脉注射与口服给药的生物利用度比值为1.2

5、。约80嘟注本品的代谢物经尿中排泄，肾功能不全不影响药代动力学，肝功能不 全时可延缓清除。T1/2、清除率和表观分布容积与给药剂量无关。3.4剂量和给药方法静脉滴注。一次4080mg每日12次，临用前将10ml 0.9%氯化钠注射液 注入冻干粉小瓶内，将溶解后的药液加入 0.9%氯化钠注射液100250ml中稀释 后供静脉滴注。静脉滴注，要求1560分钟内滴完。本品溶解和稀释后必须在4小时内用完，禁止用其它溶剂或其它药物溶解和 稀释。3.5剂型和规格40mg (按 C6H5F22QS 计算)3.6禁忌证1、对本品过敏者禁用；2、妊娠期与哺乳期妇女禁用3.7警告和注意事项1、本品抑制胃酸分泌的作用强，时间长，故应用本品时不宜同时再服用其它 抗酸剂或抑酸剂。为防止抑酸过度，在一般消化性溃疡等病时，不建议大剂量长 期应用(卓-艾综合征例外)。2、肾功能受损者不须调整剂量；肝功能受损者需要酌情减量。3、治疗溃疡时应排除胃癌后才能使用本品，以免延误诊断和治疗。3.8不良反应偶见头晕、失眠、嗜睡、恶心、腹泻、便秘、皮疹、肌肉疼痛等症状。大剂 量使用时可出现心律不齐、转氨酶升高、肾功能改变、粒细胞降

6、低等。3.9药物相互作用本品与肝脏细胞色素P450酶的亲和力较低，并有U期代谢的途径，因而与 通过细胞色素P450酶系代谢的其他药物相互作用较奥美拉唑和兰索拉唑少。二、产品国内外注册情况1、国际注册泮托拉唑钠是由德国百克顿有限公司(BydGulden)首先研制，于1994年在南 非首次上市，商品名：潘妥洛克(Pantoloc?)，至今已在美国、英国、德国等 二十多个国家获准上市,美国FDA于2000年2月2日批准上市,用于治疗食道反 流等2、国内注册泮托拉唑在国内由辽宁沈阳东宇药业于 1999年最早上市，商品名为泰美尼克。 由华威医药开发并与江苏正大天晴药业股份有限公司共同申报临床的 3.11类新 药“左旋泮托拉唑钠及注射用左旋泮托拉唑钠”日前已全国第 1家取得SFDA颁 发的药物临床试验批文。药品名称申请类企业名称申请日期状态型注射用左旋泮托拉唑钠新药在审评注射用左旋泮补充申制证完毕托拉唑钠请已发批件注射用左旋泮补充申制证完毕已发批件托拉唑钠请泮托拉唑肠溶进口在审评片进口制证完毕已发批件进口在审评补充申请制证完毕已发批件新药在审评复审制证完毕已发批件新药在审评三、市场情况1、销售数据

7、埃索美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑五大质子泵抑制剂已成为全球抗消化性溃疡市场领先的品种。20042007年，连续4年在全球处方药市场保持着160亿180亿美元的市场规模。泮托拉唑钠在2005年全球畅销药物销售中名列第14位,2006年全球销 售额达36.21亿美元.?2005年，样本医院泮托拉唑用药金额为1.5亿元；2012 年，用药金额达到最高8.9亿元，比上一年增长12.4%。近7年增长近5.7倍， 其复合增长率为28.1%,呈现出良好的增长性。四、知识产权状况1、专利情况：1.1国外专利专利名称专利到期日化合物专利产品专利1.2国内专利情况专利号专利名称申请人申请日CN01819379.X泮托拉唑冻干制奥坦纳医药公司剂和泮托拉唑注射剂含有泮托拉唑作 为活性成分的剂 型一种泮托拉唑钠 冻干粉针剂及其 制备方法泮托拉唑钠冻干 粉针剂一种泮托拉唑钠 肠溶片及其制备 方法泮托拉唑钠药物 组合物及其制备 方法泮托拉唑钠冻干 制剂及其制备方 法奥坦纳医药公司南京正宽医药科技有限公司；成都天台山制药有 限公司；石家庄市华新药业 有限责任公司；湖北济生医药有限公司一种泮托拉唑钠杭

8、州赛利药物研究 所有限公司；海南普 利制药股份有限公 司；浙江普利药业有 限公司上海腾瑞制药有限一种泮托拉唑化 合物、制备方法 及其药物制剂 一种左旋泮托拉 唑盐水合物肠溶 片及其制备方法 一种S-泮托拉唑 钠肠溶片及其制 备方法泮托拉唑钠肠溶 片组合物及其制 备方法一种以泮托拉唑 钠为主要成分的 肠溶固体制剂及 其制备方法一种泮托拉唑钠 化合物及其药物 组合物浙江磐谷药源有限公司沈阳双鼎制药有限公司；广东华南药业集团有限公司辽宁诺维诺制药股份有限公司；北京利乐生制药科技有限公司湖北济生医药有限公司；用于制备泮托拉艾塔那法玛公司唑(pa ntoprazole)的方法高对映体选择性 制备(S)-泮托拉 唑的方法注射用左旋泮托 拉唑钠组合物及 其制备方法一种泮托拉唑光 学对映体的精制 方法一种泮托拉唑钠的制备方法泮托拉唑钠的晶 体及其制备方法 改进的Sharpless 不对称环氧化反应制 备左旋泮托拉唑 钠的方法 一种(S)-泮托拉 唑钠二水合物及广东华南药业集团有限公司山东罗欣药业股份有限公司；陕西合成药业有限公司扬子江药业集团江 苏海慈生物药业有 限公司；寿光富康制药有限公司湖南赛隆药业有限 公司；广东华南药业集团有限公司；其制备方法专利情况分析：1、在中国有制剂和组合物专利。2、进口情况：制剂国内有进口。3、行政保护：其粉针剂于1998年12月30日在我国获得行政保护。五、合成方法常规液相合成。六、同

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