非无菌药品微生物限度标准(通则1107) 解析

中国药典2015年版非无菌药品微生物限度标准(通则1107)解析杨晓莉陕西省食品药品检验所2015年08月16日主要内容（一）USP、BP、JP等微生物限度标准的介绍和对比（二）2015年版“非无菌药品微生物限度标准（通则1107）”修订内容（三）2015年版“纯化水”微生物限度检查（四）执行及制定药品微生物限度标准注意事项（一）、USP、BP、JP微生物限度标准的介绍、对比1.美国药典：Microbiological Attributes of NonsterilePharmaceutical Product 按照给药途径制订微生物限度标准 没有收载含药材原粉的口服原料药，也没用收载草药（herbal）表1可接受的非无菌药品的微生物限度标准与EP7.0、JPX VI标准一致 表2可接受的非无菌药用辅料微生物限度标准与EP7.0、JPX VI标准一致 按照膳食补充剂管理，分为含中药材和不含中药材两大类，其中“含中药材的”微生物标准分7类。美国药典：Microbiological Attributes ofNonsterile Nutrinal and Dietary Supplements需氧菌总数 霉菌酵母菌总数分类控制菌（cfu/g或 cfu/mL)（cfu/g或 cfu/mL)耐胆盐革兰阴性菌不得过103；1.干燥或粉末药材105103沙门菌/10g2.代煎煮药材105104103103大肠埃希菌/10g3.粉末状植物提取物大肠埃希菌&沙门菌/10g4.含植物药材的膳食补充剂104104103103大肠埃希菌&沙门菌/10g5.酊剂/6.流浸膏7.合剂104102103101/USP表1 可接受的非无菌药品的微生物限度标准需氧菌总数 霉菌、酵母菌总数（cfu/g、cfu/mL)（cfu/g、cfu/mL)给药途径控制菌非液体口服制剂液体口服制剂直肠给药制剂103102103102101102大肠埃希菌不得检出(1g或1mL)大肠埃希菌不得检出(1g或1mL)/金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌不得检出(1g或1mL）口腔黏膜给药制剂齿龈给药制剂102102101101金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌不得检出(1g或1mL）金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌不得检出(1g或1mL）皮肤表面给药制剂鼻给药制剂102102102102102101101101101102金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌不得检出(1g或1mL）金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌不得检出(1g或1mL）金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、白色念球菌不得检出(1g或1mL）金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌不得检出(1贴)耳给药制剂阴道给药制剂贴膏剂（限含粘贴面及其背面的1贴）金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、耐胆盐革兰阴性杆菌不得检出(1g或1mL）吸入用给药制剂（雾状液体制剂的特殊要求）102101USP表2 非无菌药用辅料微生物质量可接受的标准需氧菌总数（cfu/g或 cfu/mL)霉菌和酵母菌总数（cfu/g或 cfu/mL)103102药用辅料2.欧洲药典8.0版Microbiological Attributes of NonsterilePharmaceutical Product 按照给药途径制定微生物限度标准 对不宜进行杀菌的药材原粉并被认可的设定特殊标准 表5.1.4-1中，除增加了：“EP对不易进行抗微生物处理的药材原粉（动物、植物或矿物）并得到相关机构认可其TAMC限度可超过103cfu/g或cfu/mL的口服给药制剂的特别规定。”外，其他与USP36版、JPX VI相同。收载了中药材（饮片）的微生物限度标准3类。EP8.0版5.1.8 草药口服制剂的微生物限度A.用沸水浸泡和煎煮的含有草药成分的含或不含有辅料的草药制品（例如，添加或未添加芳香剂的草药茶）需氧菌总数TAMC（2.6.12）限度：107CFU/g最大可接受计数结果 50000000CFU/g霉菌和酵母菌总数TYMC（2.6.12）限度：105CFU/g最大可接受计数结果 500000CFU/g大肠埃希菌（2.6.31）限度：103CFU/g不得检出（25g）沙门菌（2.6.31）EP8.0版5.1.8 草药口服制剂的微生物限度B.含有草药和/或其提取物，含或不含辅料，采用适宜的加工工艺或预处理技术，使微生物含量低于本表中限值的草药制品。需氧菌总数TAMC（2.6.12）限度：104CFU/g或CFU/mL最大可接受计数结果 50000CFU/g或CFU/mL霉菌和酵母菌总数TYMC（2.6.12）限度：102CFU/g或CFU/mL最大可接受计数结果 500CFU/g或CFU/mL耐胆盐革兰阴性菌（2.6.31）限度：102CFU/g或CFU/mL不得检出大肠埃希菌（2.6.31）沙门菌（2.6.31）不得检出（25g或25mL）EP8.0版5.1.8 草药口服制剂的微生物限度C.含有草药和/或其提取物，含或不含辅料，经过加工工艺或预处理后，经证明不能有效降低微生物含量低于表B中规定的草药制品。需氧菌总数TAMC（2.6.12）限度：105CFU/g或CFU/mL最大可接受计数结果 50000CFU/g或CFU/mL限度：104CFU/g或CFU/ml最大可接受计数结果 50000CFU/g或CFU/mL霉菌和酵母菌总数TYMC（2.6.12）耐胆盐革兰阴性菌（2.6.31）限度：104CFU/g或CFU/mL不得检出大肠埃希菌（2.6.31）不得检出（25g或25mL）沙门菌（2.6.31）3.JPV 12Microbiological Attributes of NonsterilePharmaceutical Product 按照给药途径制定微生物限度标准 药用辅料限度标准。两个限度标准与USP36、EP7.0标准一致 收载了中药材（饮片）的微生物限度标准（herbal）3.JPV 12表1 药用原料的微生物限度微生物限度标准（CFU/g或CFU/mL)1000100需氧菌总数（TAMC）霉菌和酵母菌总数（TYMC）3.JPV 12表2 非无菌制剂的微生物限度需氧菌总数 霉菌、酵母菌（CFU/g或 总数（CFU/g或给药途径控制菌CFU/ml)CFU/ml)吸入剂（液体）吸入剂（粉末）鼻用制剂2020金黄色葡萄球菌；铜绿假单胞菌金黄色葡萄球菌；铜绿假单胞菌金黄色葡萄球菌；铜绿假单胞菌100100100505050大肠埃希菌；金黄色葡萄球菌；白色念球菌阴道给药制剂耳用或局部给药制剂（包括用于表皮的局部给药制剂）100*50*金黄色葡萄球菌；铜绿假单胞菌直肠给药制剂10001000100100未规定口服给药制剂（固体）大肠埃希氏菌口服给药制剂（液体）10050大肠埃希氏菌备注：“*”表皮局部给药制剂，限度标准以“CFU/贴”标示。3.JPV 12表3 草药及其制剂的微生物限度1类（CFU/g或 CFU/ml)2类（CFU/g或 CFU/ml)微生物类别需氧菌总数107104*105103103霉菌和酵母菌总数肠道细菌和其他革兰阴性细菌大肠埃希菌沙门菌/10g102不得检出不得检出不得检出金黄色葡萄球菌*备注：1、“*”表示限值未作规定；2、第1类包括不需要通过沸水浴提取或者在使用前需要加入沸水的原料药及辅料；第2类包括不需提取可直接使用的原料药及辅料（包括原料粉末）。（二）中国药典2015年版“非无菌药品微生物限度标准（通则1107）”修订内容1、修订思路2、2015版限度标准的制订原则及总体结构3、2015版限度标准的各项具体规定1、修订思路修订思路（2）（1）将中国药典2010版一、二、三部微生物限度标准项目进行对比、整合。参考EP7.0、USP35、JP标准，修订中国药典的微生物限度标准。采用一部的限度标准项目作为合并后限度标准的基础。采用清晰直观的表格形式，按给药途径、分液体、固体性状、列出各类药品的限度标准。（1）中国药典2010版一、二、三部微生物限度标准的对比、合并对比：中国药典2010附录“药品微生物限度”项目表“3.5阴道、尿道给药制剂”需检梭菌3.3用于表皮或黏膜完整的含药材原粉2.3含豆豉、神曲等发酵原粉的制剂的局部给药制剂一部3.2用于表皮或黏膜不完整的含药材多于二、三部的内容2.2含药材原粉的制剂原粉的局部给药制剂一、二、三部微生物限度标准重叠、相同部分（1）中国药典2010版一、二、三部微生物限度标准对比、合并合并：为了涵盖中国药典一、二、三部所有的限度标准规定，起草时采用一部的限度标准作为合并后限度标准的基础。一部标准合并的标准二部标准三部标准（2）与欧洲药典8.0、美国药典36版和日本药局方比较，修订中国药典的微生物限度标准。修订菌数标准表述方式：指数形式10n，最大可接受限度值遵守2倍规则：-101CFU：最大可接受限度为20；-102CFU：最大可接受限度为200；-依此类推。（日局方X V无相应内容）修订检查项目：-“需氧菌总数（TAMC）”替代“细菌数”-“耐胆盐革兰阴性菌”替代“大肠菌群”2、2015版限度标准的制定特点及总体结构 总体结构：前言+按给药途径分类标准+后语2、2015版限度标准的制定特点及总体结构 增订检查制剂类型：基于药品的给药途径及对患者的潜在危害划分风险等级来制定标准。-齿龈、皮肤制剂、呼吸道制剂；-增加原辅料、中药提取物、中药饮片的控制。兼顾国产药品的特点，保留中国药典对中药制剂分类特点：-是否含药材原粉，是否含豆豉、神曲；-是否接触完整皮肤黏膜。贴剂：-国外：贴剂规格统一，以“贴”为单位控制限度。-国内：贴膏剂(分贴剂、橡胶膏剂、凝胶膏剂)规格各异，以“10cm2”为单位控制限度。2015版限度标准的总体结构按给药途径分类给出标准：1.制剂通则、品种项下要求无菌的制剂及标示无菌的制剂和原辅料应符合无菌检查法规定微生物限度标准2.3.4.用于手术、烧伤或严重创伤的局部给药制剂应符合无菌检查法规定非无菌化学药品制剂、生物制品制剂、不含药材原粉的中药制剂1.口服给药制剂（固体、液体）2.口腔黏膜给药制剂、齿龈给药制剂、鼻用制剂3.耳用、皮肤给药制剂4.呼吸道吸入给药制剂5.阴道、尿道给药制剂非无菌含药材原粉的中药制剂5.6.6.直肠给药制剂（固体、液体）7.其他局部给药制剂非无菌的药用原料及辅料中药提取物及中药饮片有兼用途径的制剂应符合各给药途径的标准1.固体口服给药制剂（含/不含豆豉、神曲等发酵原粉）2.液体口服给药制剂（含/不含豆豉、神曲等发酵原粉）3.固体局部给药制剂（用于表皮或粘膜完整/不完整）7.4.固体局部给药制剂（用于表皮或粘膜完整/不完整）3.2015版各项标准具体规定1.制剂通则、品种项下要求无菌的制剂及标示无菌的制剂和原辅料，应符合无菌检查法规定。2.用于手术、烧伤或严重创伤的局部给药制剂应符合无菌检查法规定。例如：制剂通则中：【无菌】：注射剂、眼用制剂*、植入剂、冲洗剂【无菌】或【微生物限度】：散剂、凝胶剂、软膏剂*、搽剂、洗剂、涂膜剂、鼻用制剂、气雾剂、喷雾剂。品种正文项下：【无菌】受热不稳定、制剂不能进行最终灭菌的无菌工艺产品。如：抗生素原料药、抗生素粉针剂等。3.2015版各项标准具体规定例如：0105 眼用制剂 定义：眼用制剂系指直接用于眼部发挥治疗作用的。分类：眼用制剂可分为眼用液体制剂（滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液等）、眼用半固体制剂（眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂）、眼用固体制剂（眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂等）。眼用制剂也可以固态形式包装，另备溶剂，在临用前配成溶液或混悬液。检查项：【无菌】除另有规定外，照无菌检查法（通则 1101）检查，应符合规定。3.2015版各项标准具体规定例如：0109 软膏剂 乳膏剂 定义：软膏剂 系指原料药物与油脂性基质混合物制成的均匀半固体制剂。乳膏剂 系指原料药物溶解或分散于乳状液基质中形成的均匀半固体制剂。检查项：【粒度】、【装量】、【无菌】、【微生物限度】【无菌】用于烧伤（除轻度烧伤或浅外）或严重创伤的软膏剂与乳膏剂，照无菌检查法（通则 1101）检