第2章 肿瘤多因素多步骤发病机理制

1、第二章肿瘤多因素多步骤发病机理制概述：第一节、化学致癌第二节、物理致癌第三节、致瘤病毒第四节、遗传因素第五节、肿瘤发病的多阶段第六节、问题与方向第一节化学致癌n1975年Percivallpott发现童年时当过烟囱清扫工的男性易患肿瘤。100年后，Volkman和Bell观察到长期与石蜡和焦油接触的工人易患皮肤癌，德国的科学家Rehn报道接触苯胺的工人发生膀胱肿瘤，这些早期发现促进了化学诱癌的动物实验。n化学致癌物：目前认为凡接触引起人或动物形成肿瘤的化学物质，称为化学致癌物（chemicalcarcinogen）。目前发现对动物有致癌作用的化学物质已达2000余种，其中有些可能和人类肿瘤的形成有关。n一、化学致癌物的分类根据作用方式分为直接致癌物，间接致癌物，促癌物 根据致癌物与肿瘤的关系分为肯定致癌物（defined carcinogen）可疑致癌物（suspected carcinogen）潜在致癌物（potential carcinogen）。 肯定致癌物(defined carcinogen)可疑致癌物(suspected carcinogen)潜在致癌物(potential

2、 carcinogen)根据化学致癌物与人类肿瘤的关系n1.直接致癌物：进入机体后与细胞直接作用，诱导细胞癌变的化学物质。n2.间接致癌物：进入体内经微粒体氧化酶活化，变成具有致癌作用的化学物质n3.促癌物：能促进其他致癌物诱发肿瘤形成的化学物质n4.肯定致癌物（definedcarcinogen）经流行病学调查确定，临床医师和科学工作者都承认对人和动物有致癌作用，其致癌作用具有剂量反应关系的化学致癌物。n5.可疑致癌物（suspectedcarcinogen）具有体外转化能力，而且接触时间和发病率相关，动物致癌实验阳性，结果不恒定，且缺乏流行病学方面的证据。n6.潜在致癌物（potential carcinogen）是在动物实验中可获得某些阳性结果，但在人群中尚无资料证明对人具有致癌性的物质。n二、化学致癌物的代谢活化n（一）概念n1.前致癌物（precarcinogen）：未经代谢活化的不活泼的间接致癌物称为前致癌物。n2.近致癌物（proximatecarcinogen）：经体内代谢转变为化学性质活泼、寿命极短的致癌物称为近致癌物。n3.终致癌物（ultimatecarcinog

3、en)：与DNA、RNA、蛋白质等生物大分子共价结合导致它们损伤，引起细胞癌变的致癌物称为终致癌物。是由近致癌物转变而来的带正电的亲电子物质。n（二）、酶的作用：n、最重要的活化酶是混合功能氧化酶系统:包括细胞色素P450和P448。n、细胞色素P450超基因家族：至少分为十个家族，包括100多个基因，是外源性化学物质体内生物转化最主要的代谢酶。n、存在部位：以内分泌组织、平滑肌、肝、肾、肺、脑及脂肪组织中的滑面内质网上为主。细胞色素p450基因的多态性是肿瘤易感性的一个重要方面。n、作用：对化学致癌物的代谢具有双重性。通过对致癌物的环氧化、羟化、脱烷基化、氧化、还原、结合以及水解，从而使致癌物活化或代谢成水解产物排出体外。就双重性而言，同一种化学物质经过不同的转化过程可以代谢为有致癌性或无致癌性。n三、DNA加合物的形成致癌物经过酶活化最终形成带有亲电子基团的终致癌物后，可与细胞的生物大分子结合，其中DNA是终致癌物攻击的主要目标。终致癌物与DNA结合导致DNA的化学修饰（chemicalmodification），形成致癌物-DNA加合物。n（一）致癌物与DNA的结合方式共价结合与

4、非共价结合。n（二）DNA加合物的作用：n1.碱基替代、缺失、插入、颠换；n2.甲基硝基亚硝基胍（MNNG）可导致碱基烷化n3.双功能烷化剂可导致DNA交联n4.亚硝胺类致癌物可引起DNA单链、双链断裂。n（三）DNA加合物的作用结果：n1.造成移码突变、点突变，DNA复制发生碱基配对错误n2.DNA单链或双链的断裂及交联损伤则影响DNA复制与转录，从而形成体细胞恶变的分子基础前致癌物（未活化）代谢酶类近致癌物分解终致癌物（带正电）结合RNA结合蛋白质结合DNA致癌物致癌物- -DNADNA加合物加合物DNA损伤细胞恶变n（四）应用：n从细胞或体液中检测加合物的水平可作为人体暴露致癌物的标志。如应用免疫亲和纯化联用高效液相色谱测定尿液中黄曲霉毒素B1的鸟嘌呤加合物从而对人体接触黄曲霉毒素的状况可以进行评估。n四、遗传因素影响对致癌物的敏感性。n1.遗传因素影响酶体系活性 影响致癌物的代谢活化终致癌物形成n2.遗传素质的差异影响宿主对致癌物的敏感性n3.致癌物的多样性及代谢体系的差异最终又决定了机体对某一类的致癌物高度易感和对另一类的致癌物的相对抗性。n五、化学致癌物诱发的肿瘤与特定的基

5、因改变有关。n、化学致癌物的作用点：为细胞的癌基因和抑癌基因n、作用：使癌基因激活，抑癌基因失活。化学致癌物诱发的肿瘤常表现为特定的基因位点改变如：结肠癌P53突变为GT;K-Ras基因突变为GAn六、化学致癌物的累积和协同效应。n、累积作用:(summationeffect)是指两种或多种致癌物同时或相继作用于机体，其复合效应等于单独作用之和n、协同作用:(synergistiiceffect)机体同时暴露于几种致癌物中其致癌作用高于个单独致癌物作用之和n七、常见的化学致癌物n多环芳烃类n芳香胺与偶氮染料n亚硝胺类n（一）多环芳烃类：含苯环的化学致癌物，致癌作用强n（二）芳香胺与偶氮染料：含苯环和氮原子的化学致癌物，致癌作用较强亚硝酰胺亚硝胺n（三）亚硝胺类：1.亚硝酰胺：为直接致癌物，2.亚硝胺：为间接致癌物，需经体内代谢后才有致癌性特点：(1)广泛存在(2)环境中有大量的前身物质第二节物理性致癌n、电离辐射是最主要的物理性致癌因素，（）包括短波和高频为特征的电磁波电子质子中子粒子（）损伤机制：形成自由基，破坏正常分子结构。对DNA的损伤主要是单链断裂和碱基结构改变。、放射性同位素

6、、紫外线第三节致瘤病毒概述：n现已知道有上百种病毒可引起从两栖类到灵长类动物的肿瘤，其中1/3为DNA病毒，2/3为RNA病毒。与人类肿瘤有关的病毒：n一、乳头状瘤病毒与宫颈癌（HPV）n二、乙型肝炎病毒与肝癌（HBV）n三、EB病毒与鼻咽癌和Burkit肉瘤（EBV）n四、HTLV与人类T细胞白血病（HTLV）n一、致瘤病毒分类：致瘤性DNA病毒致瘤性RNA病毒乳多空病毒类腺病毒类疱疹病毒类乙型肝炎病毒类痘病毒类是逆转录病毒以C型为主，其次为B型（一）致瘤性DNA病毒、共同特征：（）致癌作用发生在病毒进入细胞后复制的早期阶段，瘤基因整合在宿主DNA上。（）在宿主DNA上的定位具有选择性。（）病毒DNA编码的蛋白质调节细胞周期、与抑癌基因相互作用。、感染致瘤性DNA病毒后宿主细胞的分类（）允许性细胞（permissivecell)DNA病毒感染宿主细胞后它能够复制并最终导致细胞的死亡。允许性细胞的感染又称裂解性感染（lyticinfection）。（）非允许性细胞（non-permissivecell)指当病毒感染与其无关的种属细胞时，病毒复制的效率很低，甚至不能复制。非允许性细胞的感

7、染又称流产性感染（abortiveinfection）。（二）致瘤性RNA病毒分类：、根据病毒形态、根据病毒 基因组是否完整A型B型C型D型非缺陷型缺陷型、根据RNA病毒在动物体内的致瘤潜伏期和体外转化能力急性致瘤性RNA病毒慢性致瘤性RNA病毒、根据RNA病毒基因组结构和致瘤机制不同转导型逆转录病毒（transducing retroviruses)顺式激活逆转录病毒(cis-activating retroviruses)反式激活逆转录病毒(trans- activating retroviruses)非缺陷型肉瘤病毒（含src瘤基因）二、致瘤病毒致瘤分子机制、病毒编码产物模拟细胞内分子信号、病毒编码产物激活细胞信号传导途径、病毒编码产物对细胞周期的干预调节第四节遗传因素n种族分布差异n家族聚集现象n遗传性缺陷易致肿瘤形成n流行病学调查n家系分析n细胞遗传学n分子遗传学表明与遗传因素有关提供了科学证据一、两次突变学说年代初，由Knudson提出。主要内容：、遗传性肿瘤第一次突变发生于生殖细胞，第二次突变发生于体细胞。、散发性肿瘤的两次突变均发生于体细胞。二、常见的遗传性肿瘤综合征n

8、1、呈常染色体显性遗传的肿瘤：如：视网膜母细胞瘤，肾母细胞瘤，肾上腺或神经结的神经母细胞瘤。家族性多发性大肠息肉病，神经纤维瘤病。n2、呈常染色体隐性遗传的遗传综合征遗传因素与环境因素在肿瘤发生中起协同作用。三、基因多态性与肿瘤的遗传易感、某些肿瘤的表型与cyclinD1的多态性具有相关性。cyclinD1存在单个碱基多态性，可产生两种不同的转录本，两者在不同肿瘤的发生、发展中可能具有不同的作用。、胃癌的遗传易感性与免疫相关基因多态、酶类基因多态、癌基因和抑癌基因多态关系密切。四、易感基因与肿瘤的遗传、家族性乳腺癌与遗传易感基因的突变有密切关系。家族性乳腺癌的发生与号染色体BRCA1和号染色体长臂BRCA2及号染色体短臂上的基因缺失有关。、家族性结肠癌涉及多种错配修复基因的改变。、肺癌有家族聚集现象。其遗传易感性与代谢酶CYP家族、GST家族、NAT家族的多态性有关。第五节肿瘤发病的多阶段n一、癌变的二阶段学说：第一阶段：特异性激发阶段第二阶段：非特异性促进阶段激发过程：正常细胞潜伏性瘤细胞特点：短暂、不可逆，引起遗传突变促进过程：潜伏性瘤细胞癌细胞特点：早期可逆，激发癌细胞增殖诱变物

9、促癌物n二、癌变多阶段的分子基础n肿瘤发生与发展的多阶段过程包括：n激发促进进展转移等几个阶段。1.动物实验致癌物与促癌物的协同作用2.人类肿瘤（如结肠癌）发生过程中所经历的增生、良性肿瘤、原位癌、浸润癌等一系列序贯性变化为癌变的多阶段性提供了证据，肿瘤分子生物学的进展从分子水平上阐明了这种多阶段性发展的本质。（一）细胞永生化是细胞癌变过程中的重要阶段、细胞永生化(immortalization)（）定义：正常细胞在一些因素的作用下，逃避了老化期和危机期两个限制点的束缚后，获得了体外无限增殖的能力。（）两个限制点A：老化期（senescence)体外培养细胞经过若干次传代后，细胞停止生长并不可逆地进入一个增殖静止阶段，即老化期。B:危机期（crisis)转化细胞能表达致瘤基因产物并持续增殖，培养一段时间后，细胞仍再次脱离细胞周期而停止生长，这一阶段称危机期。、病毒编码产物在细胞永生化过程中的意义（）在体外转化细胞，建立各种细胞系（）进一步活化瘤基因或灭活抑瘤基因，促进细胞恶变。、细胞永生化过程中基因协同作用细胞永生化过程中发生细胞周期失调、端粒酶重新激活等分子事件，一系列基因、端粒酶活化。n（二）、体外转化实验中癌基因协同效应。实验证明单个癌基因不足以使细胞转化n（三）、转基因动物模型提供了瘤基因协同效应的体内依据。n1987年，用转基因动物模型证实了癌基因在体内的协同效应：以小鼠乳腺肿瘤病毒MMTV作为调控序列，构建MMTV-cMyc转基因，产生的转基因小鼠在3-4个月时发生乳腺肿瘤，肿瘤呈散发性分布，局灶性生长，而构建的MMTV-Ras基因所形成的转基因鼠发瘤时间较MMTV-cMyc早；如果两种转基因鼠交配所获得的F1代小鼠，其发生乳腺肿瘤的速率大大高于单一携带Myc或Ras的转基因鼠。n三、人类肿瘤的多阶段模型n结肠粘膜上皮增生良性腺瘤腺癌转移癌n抑癌基因APC丢失，良性腺瘤形成细胞Ras基因突变，克隆性增生抑癌基因DCC和p53丢失，良性转恶性。n同时伴有DNA损伤修复基因的突变DNA甲基化状态改变肠癌发生发展过程中的五个分子事件

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