十三章节肝功能不全.ppt

第十三章肝功能不全 HepaticInsufficiency 病理生理学教研室 教学要求 1 熟悉肝功能不全的概念 2 了解肝功能不全的分类及病因 3 熟悉和了解肝功能不全临床综合征的发生机制 4 掌握和熟悉肝性脑病的病因发病学 5 了解肝性功能性肾衰竭 肝脏的功能 2 凝血 3 分泌和排泄 4 屏障和生物转化 合成凝血因子 清除活化了的凝血因子 合成纤溶酶原 抗纤溶酶清除纤溶酶原激活物 肝实质细胞和枯否细胞受损 代谢 分泌 合成 解毒与免疫障碍 黄疸 出血 继发性感染 肾功能障碍 肝性脑病等 致肝损伤因素 ConceptofHepaticInsufficiency 案例13 1 患者男性 65岁 14年前因上腹部不适感 疼痛及食欲不振而住院治疗 住院检查肝大肋下2 5cm 肝功能正常 经服用 保肝药物 和对症治疗后好转出院 出院后常有腹胀 上腹部钝痛 病情时轻时重 4年前上述症状加重 出现皮肤 巩膜黄染 进食后上腹部不适感加剧 腹胀明显 并伴有恶心 呕吐 便稀 症状反复持续至今 近半年来 病人进行性消瘦 四肢乏力 面色憔悴 皮肤 巩膜黄染加深 尿少 下肢浮肿 活动不便 鼻和齿龈时有出血 常有便血 1天前因吃牛肉出现恶心 呕吐 神志恍惚 烦躁不安而急诊入院 患者自年轻时大量饮酒 常年不断 既往无疟疾史 亦无血吸虫 疫水接触史 体格检查体温36 5 脉搏90 min 呼吸26 min 血压130 90mmHg 患者发育正常 营养差 消瘦 神志恍惚 烦躁不安 皮肤 巩膜黄染 腹壁静脉曲张 面部及前胸有多个蜘蛛痣 腹部膨隆 肝肋下2 5cm 质较硬 边缘钝 脾肋下3cm 腹水征阳性 心肺未发现异常 双下肢凹陷性水肿 食道吞钡X线显示食道下段静脉曲张 实验室检查血红蛋白 120g L 白细胞 4 5X109 L 中性细胞 76 淋巴细胞 26 血清胆红素 黄疸指数正常3 5 17 2 mol L 27 mol L 丙氨酸氨基转移酶 ALT正常10 40U L 128U L 天门冬氨酸氨基转移酶 AST正常10 40U L 132U L 单胺氧化酶62单位 血氨 89 08 mol L 血浆总蛋白 52g L 白蛋白 27g L 球蛋白 25g L 入院后 静脉输入谷氨酸钠 葡萄糖 维生素 肌苷等 限制蛋白质摄入 口服大量抗生素 并用酸性溶液灌肠 经积极抢救后 病人神志逐渐清楚 病情好转 准备出院 次日 患者大便时突觉头晕 虚汗 乏力 站立困难而昏倒在厕所中 被发现时患者面色苍白 血压90 40mmHg 病情好转 第二天清晨 患者再次出现神志恍惚 烦躁不安 尖叫 检查时双手出现扑翼样震颤 大便呈柏油样 继后发生昏迷 血压130 65mmHg 瞳孔中度散大 对光反射减弱 皮肤 巩膜深度黄染 黄疸指数 58 mol L 丙氨酶氨基转移酶 160U L 血氨 106 7 mol L 经各种降氨治疗后 血氨降至61 82 mol L 但上述症状无明显改善 病人仍处于昏迷状态 后改用左旋多巴静脉滴注 经过一周的治疗 症状逐渐减轻 神志渐渐恢复 又经过月余的综合治疗 临床症状基本消失 出院疗养 第一节肝性脑病 hepaticencephalopathy 的概念及临床表现 一 肝性脑病的概念 急 慢性肝功能衰竭或严重慢性实质性肝脏疾病引起的 以代谢紊乱为基础的精神神经综合征 二 临床表现 一期 前驱期 轻度性格 行为异常 欣快激动或淡漠少言 衣冠不整或随地便溺 可有扑翼样震颤二期 昏迷前期 以意识错乱 睡眠障碍 行为失常为主三期 昏睡期 以昏睡和精神错乱为主四期 昏迷期 神志完全丧失 不能唤醒 轻微性格 行为改变 睡眠障碍 行为失常 扑翼样震颤FlappingTremor Asterixis 昏睡 精神错乱 昏迷 肝昏迷 HepaticComa 第二节肝性脑病的原因与分型 一 原因肝性脑病的原发病门脉性肝硬化重型病毒性肝炎原发性肝癌严重胆道感染晚期血吸虫病 二 分型 1 根据病程急缓 肝性脑病 急性肝性脑病 慢性肝性脑病 暴发性肝炎或肝毒性药物 门脉性肝硬化或晚期血吸虫病 2 根据发病原因 毒性物质进入机体的途径不同 肝性脑病 内源性肝性脑病 外源性肝性脑病 由急性严重肝细胞坏死引起 毒性物质在通过肝脏时未经解毒即进入体循环 内源性肝性脑病 多由慢性肝脏疾患引起 毒性物质通过分流绕过肝脏 未经解毒即进入体循环 外源性肝性脑病 内源性和外源性肝性脑病的区别 特征内源性肝性脑病外源性肝性脑病常见病因暴发性病毒性有门 体分流的肝硬化病情缓急多为急性经过慢性复发性毒物是否经过肝脏诱因无明显诱因多数能找到明显诱因血NH3不升高升高预后极差较好 毒物入肝不能有效地被清除 未经肝脏处理经分流入体循环 第三节肝性脑病的发病机制 多数肝性脑病病人脑组织没有明显的特异性形态学改变 氨中毒学说假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说 氨基丁酸学说其它神经毒质在肝性脑病中的作用 一 氨中毒学说 1 肝性脑病发作时 血 脑脊液中NH3 2 慢性肝病或门体分流病人 高蛋白饮食或口服较多的含氮物后病情加重 而限制蛋白饮食后好转 3 动物实验 给予大量铵盐 可诱发肝脑4 Reye综合症 鸟氨酸循环中必需的某些酶缺乏 既有血NH3升高 又并发昏迷 1 证据 2 正常人血氨的来源与去路 尿素 尿素酶 氨基酸 氧化酶 NH3 NH4 H OH 粪 NH3 鸟AA循环 尿素 尿素 腺苷酸 谷氨酰胺 谷氨酰胺酶 75 25 NH3 氨的去路 肝脏尿素的合成肾脏以铵排出转化为谷氨酸 谷氨酰胺 3 肝衰时 血氨升高的机理 1 清除不足 2 产NH3增加 鸟氨酸循环障碍ATP 酶受损 门 体分流使肠内氨不经鸟氨酸循环 1 氨清除不足 鸟AA循环 尿素 NH3 NH3 OrnithineorUreaCycle 精氨酸Arginine 瓜氨酸Citrulline 鸟氨酸Ornithine 3ATP 肝功能衰竭 酶活性降低 ATP减少 底物缺乏 鸟AA循环 NH3 NH3 NH3 2 氨生成过多 肠黏膜淤血 水肿 菌群活跃 合并肾衰弥散至肠道的尿素 肌肉产氨 4 血氨增多引起肝性脑病的机制 1 干扰脑的能量代谢 2 对神经递质的影响 3 对神经细胞膜的作用 丙酮酸乙酰辅酶A 草酰乙酸 琥珀酸 柠檬酸 酮戊二酸 ATP 谷氨酸 谷氨酰胺 ATP NH3 NH3 NADH NAD 氨基丁酸 乙酰胆碱 1 4 2 3 葡萄糖 乙酰辅酶A生成减少 消耗 酮戊二酸 消耗NADH 消耗ATP 血氨升高对能量代谢的影响 1 丙酮酸乙酰辅酶A 草酰乙酸 琥珀酸 柠檬酸 酮戊二酸 ATP 谷氨酸 谷氨酰胺 ATP NH3 NH3 NADH NAD 氨基丁酸 乙酰胆碱 1 4 2 3 葡萄糖 兴奋性递质 ACh和谷氨酸抑制性递质 谷氨酰胺和 氨基丁酸 影响脑神经递质间的平衡 3 氨对神经细胞膜的抑制作用 氨干扰神经细胞膜上的Na K ATP酶的活性 氨与K 有竞争作用 影响K 在神经细胞膜内外的正常分布 案例13 1 1 该患者因食牛肉而诱发肝性脑病 这是因为高蛋白饮食增加了氨的来源 2 入院后限制蛋白质摄入 口服抗生素以及酸性溶液灌肠使病情好转 是因为减少氨的来源 以上说明肝性脑病与血氨增高有关 5 氨中毒学说的不足 部分肝昏迷的病人 血氨正常血氨很高的病人不一定出现昏迷有些血氨 并昏迷的病人 降低血氨后 昏迷并不好转 二 假性神经递质学说 1970年Parkes首先报道L 多巴治疗肝昏迷获得成功其后 Fischer等对肝昏迷的发生提出了假性神经递质学说 假性神经递质学说内容 肝性脑病的发生是由于正常神经递质合成减少或假性神经递质在突触部位堆积 使神经突触部位冲动的传递发生障碍 从而引起细胞功能紊乱 最后导致昏迷 1 假性神经递质学说的证据 1 门体分流术大鼠 脑内苯乙醇胺 羟苯乙醇胺 NE 2 肝性脑病病人 血中和尿中苯乙胺 酪胺 且其 的程度与脑功能紊乱相平行 3 L 多巴可有效地改善脑病的病情 此是该学说的最具说服力的证例 2 正常觉醒的维持 网状结构与意识意识的维持是脑干 间脑 大脑皮层之间功能相互联系的结果 其中脑干网状结构中上行激动系统具有极其重要的作用 上行激动系统能够激动整个大脑皮层的活动 维持其兴奋性 使机体处于醒觉状态 3 假性神经递质概念falseneurotransmitterFNT 假性神经递质 苯乙醇胺和羟苯乙醇胺的化学结构与真性神经递质去甲肾上腺素和多巴胺的化学结构相似 但其传递信息的生理功能却远低于去甲肾上腺素 故称之为FNT HO HO CHOHCH2NH2 CHOHCH2NH2 HO CHOHCH2NH2 HO HO CH2CH2NH2 去甲肾上腺素noradrenaline 多巴胺dopamine 苯乙醇胺phenylethanolamine 羟苯乙醇胺octopamine 4 假性神经递质的来源及引起脑病的机理正常时肠道中的氨基酸 苯丙氨酸 酪氨酸 细菌作用 胺 酪胺 苯乙胺 入肝 代谢清除肝衰时 血胺入脑 在脑羟化酶作用下 苯乙醇胺 羟苯乙醇胺 gut liver brain Normalmetabolism 酪胺苯乙胺 Tyraminephenylethylamine Tyrosinephenylalanine 酪氨酸 苯丙氨酸 酪胺 苯乙胺 MAO Tyrosinetyraminephenylalaninephenylethylamine Liverfailure Tyraminephenylethylanine Tyrasinetyraminephenylalaninephenylethylamine LiverFailure肝衰竭 Shunting门 体分流 Tyraminephenylethylamine 酪胺 苯乙胺 Tyrasinetyraminephenylalaminephenylethylamine Liverfailure肝衰竭 Shunting门 体分流 Octopaminephenylethanolamine 羟苯乙醇胺 苯乙醇胺 酪氨酸 苯丙氨酸 酪胺 苯乙胺 羟化酶 苯丙氨酸 酪氨酸 苯丙氨酸羟化酶 多巴 多巴胺 去甲肾上腺素 苯乙胺 苯乙醇胺 芳香族氨基酸脱羧酶 羟化酶 酪胺 羟苯乙醇胺 芳香族氨基酸脱羧酶 羟化酶 酪氨酸羟化酶 多巴脱羧酶 多巴胺 羟化酶 正常神经递质及假性神经递质生成途径 FNT引起脑病的机制 possiblemechanismleadingtoencephalopathy FNT replacingNNT 取代 Disturbingneurotransmission神经冲动传递受阻 Encephalopathy脑病 部位 FNT取代NNT的部位 网状结构上行激动系统 昏迷 纹状体 朴翼样震颤 案例13 1 经各种降氨治疗后 血氨降至61 82 mol L 但上述症状无明显改善 病人仍处于昏迷状态 后改用左旋多巴静脉滴注 经过一周的治疗 症状逐渐减轻 神志渐渐恢复 以上证明肝性脑病除与氨中毒有关外 还与假性神经递质大量形成有关 5 假性神经递质学说的不足 1 肝硬化死亡病人 脑多巴胺和NE并不减少 2 大鼠脑室注入羟苯乙醇胺 虽脑内NE和多巴胺 但动物活动无明显变化 三 血浆氨基酸失衡学说 该学说是假性神经递质学说的补充和发展1 证据对血氨基酸含量分析 发现某些氨基酸含量与脑病的发展平行 如 游离色氨酸 BCAA可反映脑病昏迷程度 2血浆氨基酸失衡特征 芳香族氨基酸 AAA 苯丙氨酸 酪氨酸 色氨酸 支链氨基酸 BCAA 亮氨酸 异亮氨酸 缬氨酸 AAA BCAA 由正常3 3 5变为0 6 1 2 3 血浆氨基酸失衡机制正常时BCAA不被肝脏代谢而由肌肉利用 AAA 苯丙氨酸 酪氨酸等由肝灭活肝功能胰岛素灭活 血浆胰岛素 骨骼肌 脂肪对障碍 BCAA的摄取和分解 血浆BCAA 门体分胰高血糖素灭活 胰岛素流增加血氨 胰高血糖素分泌 胰高血糖素 分解 合成 蛋白质中AAA释放 而肝利用和分解AAA的能力 血浆AAA 。