（优质课件）晚期结直肠癌(mCRC)的维持治疗.ppt

晚期结直肠癌晚期结直肠癌(mCRC)的的维持治疗维持治疗1 Maintenance therapy of mCRC ØØmCRCmCRC标准一线治疗后，是否需要维持治疗；标准一线治疗后，是否需要维持治疗；标准一线治疗后，是否需要维持治疗；标准一线治疗后，是否需要维持治疗；ØØ维持治疗的药物的优化选择；维持治疗的药物的优化选择；维持治疗的药物的优化选择；维持治疗的药物的优化选择；ØØ维持治疗维持治疗维持治疗维持治疗PDPD之后的治疗选择；之后的治疗选择；之后的治疗选择；之后的治疗选择；2 持续使用原化疗方案治疗？持续使用原化疗方案治疗？观察等待，至疾病进展？观察等待，至疾病进展？进行低毒性药物的联合进行低毒性药物的联合/单药维持治疗？单药维持治疗？mCRC在一、二线治疗患者获益之后该如何在一、二线治疗患者获益之后该如何3 OPTIMOX1-维持治疗维持治疗 vs. 持续治疗持续治疗OPTIMOX1OPTIMOX1: J Clin Oncol. 2006;24(3):394-400.: J Clin Oncol. 2006;24(3):394-400.56 institutions in five countries4 OPTIMOX1OPTIMOX1试验设计：试验设计：试验设计：试验设计：1.试验人群：mCRC2.总人数：620名患者3.方案：FOLFOX4; FOLFOX7; LV+5FU4.方法：RCT5.主要终点：DDC6.次要终点：OS、PFS、AE/SAEOPTIMOX1-维持治疗维持治疗 vs.持续治疗持续治疗5 OPTIMOX1-维持治疗与持续治疗疗效相当维持治疗与持续治疗疗效相当•Duration of disease control OS PFS6 OPTIMOX1-维持治疗较持续治疗不良反应低维持治疗较持续治疗不良反应低•Percentage of patients with grade 3 or 4 toxicity Percentage of patients with neurologic grade 3 toxicity维持治疗非劣于持续；维持对于空白如何？维持治疗非劣于持续；维持对于空白如何？7 OPTIMOX2-维持治疗维持治疗 vs. 空白治疗空白治疗OPTIMOXOPTIMOX2 2: J Clin Oncol. 2009;27(34):5727-5733.: J Clin Oncol. 2009;27(34):5727-5733. 8 OPTIMOXOPTIMOX2 2试验设计：试验设计：试验设计：试验设计：1.试验人群：mCRC2.总人数：202名患者3.方案：mFOLFOX7; LV+5FU4.方法：RCT5.主要终点：DDC6.次要终点：OS、PFS、AE/SAEOPTIMOX2-维持治疗维持治疗 vs.空白治疗组空白治疗组9 OPTIMOX2-维持治疗的疗效优于空白治疗组维持治疗的疗效优于空白治疗组10 OPTIMOX2-维持治疗与空白组各阶段不良反应相当维持治疗与空白组各阶段不良反应相当•Percentage of patients with grade 3 or 4 toxicity：：11 mCRC一、二线之后是否需要维持治疗？一、二线之后是否需要维持治疗？结论：结论：结论：结论：1.维持治疗与持续的联合化疗疗效相当；2.维持治疗不良反应远远低于持续的联合化疗；3.维持治疗的疗效优于无治疗组；4.维持治疗组与无治疗组在各阶段的不良反应均无明显差异；因此，维持治疗是因此，维持治疗是因此，维持治疗是因此，维持治疗是mCRCmCRC一、二线治疗患者获益之后的最佳选一、二线治疗患者获益之后的最佳选一、二线治疗患者获益之后的最佳选一、二线治疗患者获益之后的最佳选择。

择12 2014 NCCN 指南指南化疗药物维持？化疗药物维持？靶向药物维持？靶向药物维持？化疗化疗+靶向药物、靶向靶向药物、靶向+靶向维持？靶向维持？13 MACRO-维持治疗维持治疗:靶向靶向 vs. 联合化疗联合化疗+靶靶向向MACROMACRO: : The Oncologist; 2012, 17:15-25.The Oncologist; 2012, 17:15-25. 14 MACROMACRO试验设计：试验设计：试验设计：试验设计：1.试验人群：mCRC2.总人数：480名患者3.方案：XELOX+Bev（6→）4.方法：RCT5.主要终点：PFS 6.次要终点：OS、ORR、AE/SAEMACRO-维持治疗维持治疗:靶向靶向 vs. 联合化疗联合化疗+靶向靶向15 MACRO-维持治疗维持治疗:靶向靶向 vs. 联合化疗联合化疗+靶向靶向PFSosMACROMACRO试验结果：试验结果：试验结果：试验结果：mPFS: 10.4 vs. 9.7 monthsHR: 1.10; P=0.38; 95%CI:0.89 -1.35mOS: 23.2 vs. 20.0 monthsHR: 1.05; P=0.65; 95%CI:0.85-1.3016 MACRO-维持治疗维持治疗:靶向靶向 vs. 联合化疗联合化疗+靶向靶向MACROMACRO试验结果：试验结果：试验结果：试验结果：ORR: P＞＞0.05;RR+ SD: P＞＞0.0517 MACROMACRO- -维持治疗的不良反应维持治疗的不良反应维持治疗的不良反应维持治疗的不良反应：单独靶向低于联合化疗：单独靶向低于联合化疗：单独靶向低于联合化疗：单独靶向低于联合化疗+ +靶向靶向靶向靶向•Percentage of patients with grade 3 or 4 toxicity：：18 MACRO-维持治疗维持治疗---贝伐单抗贝伐单抗结论：结论：结论：结论：1.疗效：mCRC在XELOX+贝伐单抗一线治疗后，继以贝伐单抗单药维持至进展，疗效与化疗+贝伐单抗维持治疗一致；2.不良反应：单药贝伐单抗的维持治疗，不良反应低于联合化疗组；启启启启示示示示：：：：标标标标准准准准治治治治疗疗疗疗后后后后（（（（XELOX+BevXELOX+Bev）））），，，，贝贝贝贝伐伐伐伐单单单单抗抗抗抗的的的的单单单单药药药药维维维维持持持持治治治治疗疗疗疗是是是是mCRCmCRC一线后的有效治疗。

一线后的有效治疗一线后的有效治疗一线后的有效治疗Bev单药维持良好；单药化疗单药维持良好；单药化疗+Bev维持如何？维持如何？19 Turkish Trial:Turkish Trial: Oncology. 2013;85(6):328-335.Oncology. 2013;85(6):328-335. Turkish Trial-维持治疗维持治疗: 联合化疗联合化疗联合化疗联合化疗+ +靶向靶向靶向靶向 vs. vs. 单药化疗单药化疗单药化疗单药化疗+ +靶向靶向靶向靶向20 Turkish TrialTurkish Trial试验设计：试验设计：试验设计：试验设计：1.试验人群：mCRC2.总人数：132名患者3.方案：XELOX+Bev（6→）4.方法：RCT5.主要终点：PFS 6.次要终点：OS、ORR、AE/SAETurkish Trial-维持治疗维持治疗: 联合化疗联合化疗联合化疗联合化疗+ +靶向靶向靶向靶向 vs. vs. 单药化疗单药化疗单药化疗单药化疗+ +靶向靶向靶向靶向21 Turkish Trial:Turkish Trial:试验结果：试验结果：试验结果：试验结果：mPFS: 11.0 vs. 8.3 monthsHR: 0.60; P=0.002; Turkish Trial:Turkish Trial:试验结果：试验结果：试验结果：试验结果：mOS: 23.8 vs. 20.2 monthslog-rank test; P=0.10; Turkish Trial-维持治疗维持治疗: 联合化疗联合化疗联合化疗联合化疗+ +靶向靶向靶向靶向 vs. vs. 单药化疗单药化疗单药化疗单药化疗+ +靶向靶向靶向靶向22 Turkish Trial-Turkish Trial-维持治疗组较联合化疗组的不良反应：无差异维持治疗组较联合化疗组的不良反应：无差异维持治疗组较联合化疗组的不良反应：无差异维持治疗组较联合化疗组的不良反应：无差异•Percentage of patients with grade 3 or 4 toxicity：：•P> 0.0523 结论：结论：结论：结论：1.mPFS: mCRC在XELOX+贝伐单抗标准一线治疗后，继以贝伐单抗+卡培他滨维持至PD，mPFS优于贝伐单抗+联合化疗组；2.mOS: 维持治疗组与联合化疗组一致；3.不良反应：维持治疗组3/4级毒性反应低于联合化疗组，两组间无统计学差异；启启启启示示示示：：：：mCRCmCRC一一一一线线线线标标标标准准准准治治治治疗疗疗疗后后后后（（（（XELOX+BevXELOX+Bev）））），，，，贝贝贝贝伐伐伐伐单单单单抗抗抗抗+ +卡培他滨的维持治疗具有良好的疗效和耐受性。

卡培他滨的维持治疗具有良好的疗效和耐受性卡培他滨的维持治疗具有良好的疗效和耐受性卡培他滨的维持治疗具有良好的疗效和耐受性Turkish Trial-维持治疗维持治疗: 联合化疗联合化疗联合化疗联合化疗+ +靶向靶向靶向靶向 vs. vs. 单药化疗单药化疗单药化疗单药化疗+ +靶向靶向靶向靶向单药化疗单药化疗+Bev维持良好；双靶向维持如何？维持良好；双靶向维持如何？24 双靶向维持治疗选择的基础研究证据双靶向维持治疗选择的基础研究证据Antitumor activity of bevacizumab and erlotinib against SW620 CRC xenografts (pooled data)Antitumor activity of bevacizumab and erlotinib against SW620 CRC xenografts (pooled data)25 Nordic ACT Trial-维持治疗维持治疗: Bev+TKI Bev+TKI vs. vs. BevBevNordic ACTNordic ACT: : Ann Oncol. 2013;24(9):2335-2341.Ann Oncol. 2013;24(9):2335-2341. 26 Nordic ACTNordic ACT试验设计：试验设计：试验设计：试验设计：1.试验人群：mCRC2.总人数：247名患者3.方案：XELOX/XELIRI (6) 或FOLFOX/FOLFIRI(9) →Arm A/B 4.方法：RCT5.主要终点：PFS 6.次要终点：OS、ORR、AE/SAENordic ACT-维持治疗维持治疗:靶向靶向靶向靶向 vs. vs. 化疗化疗化疗化疗+ +靶向靶向靶向靶向27 Nordic ACT Trial-维持治疗维持治疗:靶向靶向靶向靶向 vs. vs. 化疗化疗化疗化疗+ +靶向靶向靶向靶向Nordic ACT TrialNordic ACT Trial试验结果：试验结果：试验结果：试验结果：mPFS: 5.73 vs. 4.23 monthsHR: 0.79; P=0.19; 95%CI:0.55 -1.12mOS: 21.5 vs. 22.8 monthsHR: 0.88; P=0.51; 95%CI:0.61-1.27Safety: 相当28 DREAMDREAM( (OPTIMOX3) TrialTrial- -维持治疗维持治疗维持治疗维持治疗: :靶向靶向靶向靶向 vs. vs. 化疗化疗化疗化疗+ +靶向靶向靶向靶向a奥沙利铂 100 mg/m² d1 (6周期), 5-FU 2.4 g/m² d1–2, FA 400 mg/m² d1, bev 5 mg/kg d1, q2w, 6–12周期b奥沙利铂 100 mg/m² d1 (6周期), 卡培他滨1.25–1.5 g/m² bid d1–d8, bev 5 mg/kg d1 q2w, 6–12周期c 伊立替康 180 mg/m² d1, 5-FU 2.4 mg/m² d1–2, FA 400 mg/m² d1, bev 5 mg/kg d1, q2w, 12周期mFOLFOX7 + 贝伐珠单抗aXELOX2 +贝伐珠单抗bFOLFIRI +贝伐珠单抗c贝伐珠单抗 (7.5 mg/kg q3w) + 厄洛替尼 (150 mg/d)直至PD随随机机未PDn=222n=2242007年1月4日-2011年10月13日诱导阶段 (N=700)维持阶段 (N=446)贝伐珠单抗 (7.5 mg/kg q3w) 直至PD登登记记Tournigand C, et al. ASCO 2012 abstract LBA3500.29 维持PFS(自随机起) (%)020406080100时间 (月)260481012贝伐珠单抗贝伐珠单抗 + 厄洛替尼贝伐珠单抗贝伐珠单抗 + 厄洛替尼患者数224222事件数177 (79%)150 (68%)删失47 (21%)72 (32%)中位 [95% CI]4.57 [4.1–5.5]5.75 [4.5–6.2]HR [95% CI]0.73 [0.59–0.91]p值0.0050Tournigand C, et al. ASCO 2012 abstract LBA3500.DREAMDREAM( (OPTIMOX3) TrialTrial- -维持治疗维持治疗维持治疗维持治疗: :靶向靶向靶向靶向 vs. vs. 化疗化疗化疗化疗+ +靶向靶向靶向靶向30 DREAM (OPTIMOX3)---最终结果Tournigand C, et al. ASCO 2012 abstract LBA3500.随机患者 贝伐珠单抗(N=224)贝伐珠单抗 +厄洛替尼(N=222)HR[95% CI]p值PFS(自登记起)9.2310.220.730.0045OS(自登记起)27.9028.500.73>0.05Tournigand C, et al. ASCO 2013abstract LBA3515.亚组分析：无论在KRAS野生型或突变型患者中，两 组PFS及OS情况均无显著差异。

31 mCRC维持治疗维持治疗---双靶向联合维持的结论双靶向联合维持的结论1.mCRC在标准一线治疗后，继以贝伐单抗单药维持至进展，疗效与贝伐单抗+厄洛替尼治疗一致；2.仅OPTIMOX3试验mPFS有差异；3.但mOS两组间无统计学差异；4.不良反应：厄洛替尼组带来了20%的3-4级皮肤毒性；5.KRAS 状态无助于筛选对厄洛替尼治疗受益的 患者群体启启启启示示示示：：：：mCRCmCRC一一一一线线线线标标标标准准准准治治治治疗疗疗疗后后后后，，，，贝贝贝贝伐伐伐伐单单单单抗抗抗抗的的的的维维维维持持持持治治治治疗疗疗疗暂暂暂暂不不不不考考考考虑虑虑虑联联联联合其他合其他合其他合其他TKITKIBev维持治疗优选；那么维持维持治疗优选；那么维持PD之后又如何？之后又如何？32 “一线→维持→PD→跨线”新模式CAIRO3Koopman M, et al. 2013 ASCO Abstract 3502.l维持治疗•卡培他滨 625 mg/m2 bid, 连续•贝伐珠单抗 7.5 mg/kg iv, d1, q3wl研究前诱导治疗：XELOX+贝伐 q3w x 6•卡培他滨 1000 mg/m2 bid, op. d1-14•奥沙利铂 130 mg/m2 iv, d1•贝伐珠单抗 7.5 mg/kg iv, d1观察R卡培他滨+贝伐珠单抗PD再次使用XELOX+贝伐PDPFS1PFS2•组织学确认的mCRC•年龄≥18岁•WHO PS 0-1•6个周期XELOX+贝伐一线治疗后SD/RR•可进一步接受XELOX+贝伐治疗•转移灶不可接受根治性切除 (N=558)主要研究终点：PFS2TT2PD33 Koopman,￿et￿al.￿ASCO￿GI￿2014.￿Abstract￿LBA388PFS11.00.80.60.40.20时间 (月)观察组维持治疗组分层 HR (95 % CI)p-值中位PFS14.1 个月 [95%CI:3.9-4.2]8.5 个月 [95%CI:6.5-10.3]0.43 [0.36‒0.52] <0.00014.18.50612182430362014ASCO GI贝伐单抗贝伐单抗 ---CAIRO3：：PFS1与与PFS28.511.7PFS2时间 (月)1.00.80.60.40.20观察组维持治疗组分层 HR (95% CI)p-值中位PFS28.5 个月 [95%CI:7.4-10.4]11.7 个月 [95%CI:10.1-13.3]0.67 (0.56‒0.81) <0.000106121824303634 Koopman,￿et￿al.￿ASCO￿GI￿2014.￿Abstract￿LBA388TT2PD1.00.80.60.40.20时间 (月)061218243036观察组维持治疗组分层 HR (95% CI)p-值中位TT2PD11.1 个月 [95%CI:10.3-12.6]13.9 个月 [95%CI:12.3-15.6]0.68 (0.57‒0.82) <0.000111.113.9TT2PD：至疾病二次进展的时间，从随机分组到包括PFS1之后给予包括CAPOX-Bev在内的任何治疗进展的时间2014ASCO GI贝伐单抗贝伐单抗 ---CAIRO3：： TT2PD35 贝伐单抗 --- CAIRO3：生活质量相当Koopman, et al. ASCO GI 2014. Abstract LBA388组间差异: 3.9 (95% CI 1.2–6.5) p=0.004(无临床相关性差异, <10)时间￿(周)0102030405060平均 QoL 评分100806040200观察组维持治疗组在维持治疗阶段QoL持平，和观察组比较QoL没有临床意义上的下降2014ASCO GI36 贝伐单抗mCRC维持治疗相关研究贝伐珠单抗+卡培他滨初始未治疗的mCRC患者 贝伐珠单抗 + XELOX (6 周期)STOP and GO贝伐珠单抗单药贝伐珠单抗 + XELOX (6周期)MACRO贝伐珠单抗+厄洛替尼贝伐+FOLFOX7/XELOX2/FOLFIR(6~12 周期)DREAM贝伐+XELOXCAIRO3贝伐+卡培他滨贝伐 5-FU/LV或卡培他滨XELOX/FOLFOX+ 贝伐再次诱导直至二次进展PD1AIO0207*PD1* 正在进行的研究XELOX/FOLFOX+ 贝伐诱导(24 周)贝伐珠单抗 + XELOX37 PFS探寻贝伐珠单抗维持治疗的最优方案NO 16966 持续治疗组OPTIMOX1OPTIMOX1/2OPTIMOX2 XelQuali研究MACROSTOP & GO/MACROCARIO-3CARIO-3/STOP&GOFOLFOXFOLFOX5-FUFOLFOX观察FOLFOX/XELOX+贝伐￿12个月10.4个月9个月8.7 / 8.6 个月6.6个月XELOX卡培他滨8.1个月XELOX+贝伐￿化疗+贝伐￿贝伐卡培他滨+贝伐XELOX+贝伐￿8.3 / 10.4 个月9.7个月13 / 11个月8个月观察XELOX+贝伐￿8.6个月38 mCRC维持治疗目标：细胞毒化疗药物的毒性不可避免：•神经毒性•骨髓抑制•手足综合症•……•治疗现状治疗现状•尽可能延长一线PFS，并转化为 OS 获益•使患者能更好接受后续治疗•提高生活质量•治疗目标如何达到？贝伐珠单抗贝伐珠单抗联合卡培他滨维持治疗联合卡培他滨维持治疗39 总结1.贝伐单抗具有充分的维持治疗临床证据，其中贝伐单抗联合卡培他滨维持治疗，是目前mCRC最佳的维持治疗方案；2.mCRC一线标准治疗后，贝伐单抗的维持治疗暂不考虑联合其他TKI；3.基于贝伐单抗独特的作用机制，一线使用贝伐单抗，并维持+跨线，是贝伐珠单抗最优化的治疗模式。

40 THANKS41 。