晚期结直肠癌的治疗.ppt

转移性结直肠癌的治疗进展转移性结直肠癌的治疗进展1 肿瘤内科医生面临的问题肿瘤内科医生面临的问题l l 治疗目的：治愈治疗目的：治愈治疗目的：治愈治疗目的：治愈 ？？？？ 姑息性姑息性姑息性姑息性 ？？？？l l 患者状况：患者状况：患者状况：患者状况：年龄、年龄、年龄、年龄、ECOGPS ECOGPS ECOGPS ECOGPS l l 方案选择：强方案选择：强方案选择：强方案选择：强与与与与弱、疗效弱、疗效弱、疗效弱、疗效与与与与毒性、标准方案毒性、标准方案毒性、标准方案毒性、标准方案与与与与改良方案改良方案改良方案改良方案l l NCCN NCCN NCCN NCCN 指南指南指南指南 和和和和 个体化个体化个体化个体化 整体规划整体规划整体规划整体规划 权衡利弊权衡利弊权衡利弊权衡利弊 2转移性结直肠癌的治疗转移性结直肠癌的治疗 1 1、新辅助治疗、新辅助治疗 2 2、解救治疗、解救治疗 3五年生存五年生存30-40%可切除可切除: 10-20%: 10-20%不可切除不可切除: 80-90%: 80-90%1-2%4新辅助治疗新辅助治疗l l利：有效率利：有效率利：有效率利：有效率- - - -切除率切除率切除率切除率- - - -生存期生存期生存期生存期l l弊：脏器毒性、弊：脏器毒性、弊：脏器毒性、弊：脏器毒性、化疗化疗化疗化疗CRCRCRCR后，后，后，后，80808080％肿瘤仍然存在，％肿瘤仍然存在，％肿瘤仍然存在，％肿瘤仍然存在， 医生难判断切除的位置和边界，医生难判断切除的位置和边界，医生难判断切除的位置和边界，医生难判断切除的位置和边界， 使可切除变为使可切除变为使可切除变为使可切除变为““““不可切除不可切除不可切除不可切除””””；；；； 手术时机手术时机手术时机手术时机 －新辅助化疗是把－新辅助化疗是把－新辅助化疗是把－新辅助化疗是把“ “双刃剑双刃剑双刃剑双刃剑” ” 可切除可切除可切除可切除 -- -- -- -- 新辅助治疗新辅助治疗新辅助治疗新辅助治疗 ？？？？ 不可切除不可切除不可切除不可切除 -- -- -- -- 新辅助治疗新辅助治疗新辅助治疗新辅助治疗 ！！！！ 5结直肠癌肝转移可切除的定义结直肠癌肝转移可切除的定义l l过去过去过去过去: : : : 影响切除的因素如转移灶的大小、位置、数目、肝外转移影响切除的因素如转移灶的大小、位置、数目、肝外转移影响切除的因素如转移灶的大小、位置、数目、肝外转移影响切除的因素如转移灶的大小、位置、数目、肝外转移l l现在：现在：现在：现在： 不同的中心不同的中心不同的中心不同的中心, , , ,可切除标准不一样可切除标准不一样可切除标准不一样可切除标准不一样 手术的两个前提条件手术的两个前提条件手术的两个前提条件手术的两个前提条件: : : :　　手术的安全性　　手术的安全性　　手术的安全性　　手术的安全性: : : : 手术后的残余肝脏手术后的残余肝脏手术后的残余肝脏手术后的残余肝脏﹥﹥﹥﹥30%30%30%30%（（（（40%40%40%40%））））　　手术的彻底性　　手术的彻底性　　手术的彻底性　　手术的彻底性: : : : 手术能达到手术能达到手术能达到手术能达到R0R0R0R0的切除的切除的切除的切除Nordlinger B. Annals of oncology,20096可切除肝转移新辅助化疗的作用可切除肝转移新辅助化疗的作用EORTC intergroup trial 40983EORTC intergroup trial 40983RandomizeSurgeryFOLFOX4FOLFOX4Surgery6 cycles (3 months)N=364 patients6 cycles(3 months)Nordlinger et al. ASCO 2007 Lancet 20087Progression-free survival in eligible patientsHR= 0.77; CI: 0.60-1.00, p=0.041Periop CT28.1%36.2%+8.1%At 3 years (years)01234560102030405060708090100ONNumber of patients at risk :125 171835737228115 1711157443215Surgery onlyNordlinger et al. ASCO 20078可切除可切除 → → 不可切除不可切除 ? ?9Complete response:Complete response:7 (3.8%)7 (3.8%)Partial response:Partial response:73 (40.1%)73 (40.1%)Stable disease:Stable disease:64 (35.2%)64 (35.2%)Progressive disease:Progressive disease:12 (6.6%)12 (6.6%)8 progressed after 3-4 cycles, 3 were resected8 progressed after 3-4 cycles, 3 were resected4 progressed after 6 cycles, 1 was resected4 progressed after 6 cycles, 1 was resectedNot evaluableNot evaluable26 (14.3%)26 (14.3%)IneligibleIneligible7 7Benign lesionBenign lesion3 3<3 cycles<3 cycles1212No follow-up measuresNo follow-up measures4 4EORTC40983:EORTC40983:术前化疗后术前化疗后RECISTRECIST缓解率缓解率Nordlinger B, et al. ASCO 2007 Abstract LBA510新辅助化疗应注意新辅助化疗应注意§ § 手术不能切除的肝转移手术不能切除的肝转移手术不能切除的肝转移手术不能切除的肝转移• • 要严密监控新辅助化疗，病灶一旦可以切除，要严密监控新辅助化疗，病灶一旦可以切除，要严密监控新辅助化疗，病灶一旦可以切除，要严密监控新辅助化疗，病灶一旦可以切除， 应尽快手术；应尽快手术；应尽快手术；应尽快手术；• • 不要过分等待最佳疗效的出现，术前过多的化疗会导致不要过分等待最佳疗效的出现，术前过多的化疗会导致不要过分等待最佳疗效的出现，术前过多的化疗会导致不要过分等待最佳疗效的出现，术前过多的化疗会导致 肝损伤，手术的过度推迟，会延误手术时机；肝损伤，手术的过度推迟，会延误手术时机；肝损伤，手术的过度推迟，会延误手术时机；肝损伤，手术的过度推迟，会延误手术时机；§ § 手术能切除的肝转移手术能切除的肝转移手术能切除的肝转移手术能切除的肝转移 • • 可以术前化疗，避免过度可以术前化疗，避免过度可以术前化疗，避免过度可以术前化疗，避免过度11可切除肝转移癌是否都应新辅助治疗可切除肝转移癌是否都应新辅助治疗l l多发转移多发转移多发转移多发转移l l转移癌转移癌转移癌转移癌﹥﹥﹥﹥５５５５cmcmcmcml l同时性肝转移同时性肝转移同时性肝转移同时性肝转移l l原发癌的原发癌的原发癌的原发癌的N N N N分期分期分期分期l lCEACEACEACEA、、、、CA199CA199CA199CA199水平水平水平水平 存在存在存在存在≧≧≧≧2 2 2 2危险因素，最好采用新辅助治疗危险因素，最好采用新辅助治疗危险因素，最好采用新辅助治疗危险因素，最好采用新辅助治疗Nordlinger B annnals of oncology 200912不可切除肝转移新辅助治疗的作用不可切除肝转移新辅助治疗的作用有效率有效率↑→↑→切除率切除率↑→↑→生存率生存率↑↑13转移性结直肠癌的治疗转移性结直肠癌的治疗 1 1、新辅助治疗、新辅助治疗 2 2、解救治疗、解救治疗 14晚期大肠癌的治疗晚期大肠癌的治疗从单药到多种选择从单药到多种选择 - 整体规划治疗之路整体规划治疗之路 § § 药物药物药物药物: : : : 5-5-Fu, Fu, 希罗达，希罗达，希罗达，希罗达，S1S1，，，，草酸铂，草酸铂，草酸铂，草酸铂，CPT-11CPT-11，，，，雷替曲塞雷替曲塞雷替曲塞雷替曲塞 贝伐单抗，西妥昔单抗贝伐单抗，西妥昔单抗贝伐单抗，西妥昔单抗贝伐单抗，西妥昔单抗 ….. …..§ 方案：方案：方案：方案： IFLIFL，，，，FOLFOXFOLFOX，，，，FOLFIRIFOLFIRI，，，，IROXIROX，，，，FOLFOXIRI FOLFOXIRI 或＋或＋或＋或＋贝伐单抗，＋西妥昔单抗贝伐单抗，＋西妥昔单抗贝伐单抗，＋西妥昔单抗贝伐单抗，＋西妥昔单抗 …………………… 15晚期大肠癌的化疗晚期大肠癌的化疗§ 旧模式：旧模式：旧模式：旧模式：“ “化疗－疾病进展－更换化疗方案化疗－疾病进展－更换化疗方案化疗－疾病进展－更换化疗方案化疗－疾病进展－更换化疗方案” ” -- --肿瘤不息，化疗不止肿瘤不息，化疗不止肿瘤不息，化疗不止肿瘤不息，化疗不止§ 新观念：新观念：新观念：新观念：晚期肠癌是晚期肠癌是晚期肠癌是晚期肠癌是 “ “慢性病慢性病慢性病慢性病” ”，难以治愈，难以治愈，难以治愈，难以治愈 重点是控制肿瘤发展重点是控制肿瘤发展重点是控制肿瘤发展重点是控制肿瘤发展 ，提高生活质量，提高生活质量，提高生活质量，提高生活质量 -- --患者与肿瘤共存患者与肿瘤共存患者与肿瘤共存患者与肿瘤共存16晚期大肠癌治疗的策略晚期大肠癌治疗的策略§ 开始就要综合考虑整体规划治疗开始就要综合考虑整体规划治疗开始就要综合考虑整体规划治疗开始就要综合考虑整体规划治疗§ 权衡各个治疗阶段疗效和毒性的利弊权衡各个治疗阶段疗效和毒性的利弊权衡各个治疗阶段疗效和毒性的利弊权衡各个治疗阶段疗效和毒性的利弊17整体规划整体规划 合理安排合理安排l l选择一线治疗方案时，要计划好后续治疗的选择选择一线治疗方案时，要计划好后续治疗的选择选择一线治疗方案时，要计划好后续治疗的选择选择一线治疗方案时，要计划好后续治疗的选择l l不能治愈者不能治愈者不能治愈者不能治愈者，一个方案不一定用到疾病进展，可以在疾，一个方案不一定用到疾病进展，可以在疾，一个方案不一定用到疾病进展，可以在疾，一个方案不一定用到疾病进展，可以在疾 病进展前更换为下一个治疗方案；病进展前更换为下一个治疗方案；病进展前更换为下一个治疗方案；病进展前更换为下一个治疗方案； 强烈治疗与维持治疗期交替强烈治疗与维持治疗期交替强烈治疗与维持治疗期交替强烈治疗与维持治疗期交替 -- -- 治疗的时限问题治疗的时限问题治疗的时限问题治疗的时限问题 维持治疗问题维持治疗问题维持治疗问题维持治疗问题l l有可能治愈者有可能治愈者有可能治愈者有可能治愈者，如肝转移，可以选择强烈方案，，如肝转移，可以选择强烈方案，，如肝转移，可以选择强烈方案，，如肝转移，可以选择强烈方案， 缩小肿瘤，增加缩小肿瘤，增加缩小肿瘤，增加缩小肿瘤，增加R0R0切除的机会。

切除的机会切除的机会切除的机会 18 规划治疗的具体环节规划治疗的具体环节§ § 根据根据根据根据治疗前后病灶治疗前后病灶治疗前后病灶治疗前后病灶的部位、大小和数目，决定后续治疗的部位、大小和数目，决定后续治疗的部位、大小和数目，决定后续治疗的部位、大小和数目，决定后续治疗§ § 根据根据根据根据体力状况体力状况体力状况体力状况，个体化选择方案，计划好各个时期可能，个体化选择方案，计划好各个时期可能，个体化选择方案，计划好各个时期可能，个体化选择方案，计划好各个时期可能 使用的药物使用的药物使用的药物使用的药物§ § 了解了解了解了解药物相关毒性药物相关毒性药物相关毒性药物相关毒性，主动采取方案干预以降低毒性，主动采取方案干预以降低毒性，主动采取方案干预以降低毒性，主动采取方案干预以降低毒性§ § 开始时尽可能选择较为强烈的治疗，即联合化疗开始时尽可能选择较为强烈的治疗，即联合化疗开始时尽可能选择较为强烈的治疗，即联合化疗开始时尽可能选择较为强烈的治疗，即联合化疗+ +靶向药物靶向药物靶向药物靶向药物19治疗方案的选择治疗方案的选择l l 化疗是化疗是化疗是化疗是 “ “ “ “三药联合三药联合三药联合三药联合” ” ” ” 还是还是还是还是 “ “ “ “二药联合二药联合二药联合二药联合” ” ” ” ；；；；l l 化疗联合靶向药物的最佳方案化疗联合靶向药物的最佳方案化疗联合靶向药物的最佳方案化疗联合靶向药物的最佳方案 序贯还是同时序贯还是同时序贯还是同时序贯还是同时 ？？？？l l 治疗的理想期限多长治疗的理想期限多长治疗的理想期限多长治疗的理想期限多长 －－－－ stop and go ?stop and go ?stop and go ?stop and go ?l l “ stop ” “ stop ” “ stop ” “ stop ” 是全停还是用氟嘧啶类药物、雷替曲噻、是全停还是用氟嘧啶类药物、雷替曲噻、是全停还是用氟嘧啶类药物、雷替曲噻、是全停还是用氟嘧啶类药物、雷替曲噻、或靶向药维持或靶向药维持或靶向药维持或靶向药维持 ？？？？l l 如何实现真正的个体化如何实现真正的个体化如何实现真正的个体化如何实现真正的个体化 ？？？？ -- -- -- -- 理想模式：量体裁衣，最大获益，最小毒性理想模式：量体裁衣，最大获益，最小毒性理想模式：量体裁衣，最大获益，最小毒性理想模式：量体裁衣，最大获益，最小毒性20结直肠癌个体化治疗的问题结直肠癌个体化治疗的问题l l分子分型筛选出化疗获益人群分子分型筛选出化疗获益人群分子分型筛选出化疗获益人群分子分型筛选出化疗获益人群 1. 1. 1. 1.辅助治疗辅助治疗辅助治疗辅助治疗--II--II--II--II期患者是首要目标人群期患者是首要目标人群期患者是首要目标人群期患者是首要目标人群 2.2.2.2.解救治疗解救治疗解救治疗解救治疗————选择患者适合的药物选择患者适合的药物选择患者适合的药物选择患者适合的药物 5Fu5Fu5Fu5Fu、、、、CPT-11CPT-11CPT-11CPT-11、、、、OxaliplatinOxaliplatinOxaliplatinOxaliplatin、、、、CetuximabCetuximabCetuximabCetuximab、、、、BevacizumabBevacizumabBevacizumabBevacizumab 21潜在的结肠癌疗效预测标志物潜在的结肠癌疗效预测标志物Meropol NJ, et al. ASCO 2008药物药物标记物标记物FluoropyrimidinesFluoropyrimidinesTSTS, , DPDDPD*, TP, *, TP, MSIMSI, MTHFR , MTHFR expression/polymorphismsexpression/polymorphismsIrinotecanIrinotecanUGT polymorphismsUGT polymorphisms*, *, MSI,MSI, transporter transporter polymorphismspolymorphismsOxaliplatinOxaliplatinERCC1, GST P1, XPD expression, transporter ERCC1, GST P1, XPD expression, transporter polymorphismspolymorphismsEGFR antibodiesEGFR antibodiesGene amplification/polymorphism, Gene amplification/polymorphism, RAS mutationRAS mutation, , BRAF mutation, ligand expression, PTEN BRAF mutation, ligand expression, PTEN expression, VEGF levelsexpression, VEGF levelsVEGF inhibitorsVEGF inhibitorsVEGF polymorphisms, ICAM VEGF polymorphisms, ICAM polymorphisms/levels, E-selectin levels, HIF1, polymorphisms/levels, E-selectin levels, HIF1, Glut-1, Glut-1, VEGFRVEGFR gene expression gene expressionGeneralGeneralCirculating tumor cellsCirculating tumor cells*FDA recognized22不同基因型之间不同基因型之间AUC SN-38G/AUC SN-38AUC SN-38G/AUC SN-38的比较的比较 a Kruskal-Wallis检验检验b Mann-Whitney U检验检验基因型基因型基因型基因型AUC SN-38G/AUC SN-38AUC SN-38G/AUC SN-38中位值中位值中位值中位值标准差标准差标准差标准差范围范围范围范围P PUGT1A1*28UGT1A1*28TA6/6TA6/63.1783.1781.9301.9300.509~8.6220.509~8.6220.0480.048a aTA6/7TA6/73.3303.3301.6541.6541.319~7.3421.319~7.342TA7/7TA7/71.4881.4880.0910.0911.424~1.5531.424~1.553UGT1A1*6UGT1A1*6G/GG/G2.9242.9241.9731.9730.509~8.6220.509~8.6220.5910.591b bG/AG/A3.7593.7591.4581.4581.160~5.5101.160~5.510UGT1A1*28+*6UGT1A1*28+*6野生型野生型野生型野生型3.0793.0792.2482.2484.508~8.6224.508~8.6220.2320.232a a一个一个一个一个变变异基因异基因异基因异基因3.5103.5101.5801.5801.160~7.3421.160~7.342两个两个两个两个变变异基因异基因异基因异基因1.4481.4481.1841.1841.319~3.7921.319~3.79223结直肠癌的靶向治疗结直肠癌的靶向治疗l l靶向靶向靶向靶向EGFREGFR的单抗的单抗的单抗的单抗 - -西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗 - -帕尼单抗帕尼单抗帕尼单抗帕尼单抗 KrasKras的故事还在延续的故事还在延续的故事还在延续的故事还在延续………………l l靶向靶向靶向靶向VEGFVEGF的单抗的单抗的单抗的单抗 - -贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗 故事刚刚开始故事刚刚开始故事刚刚开始故事刚刚开始…….…….24CRYSTAL：：FOLFIRI联合西妥昔单抗一线治疗联合西妥昔单抗一线治疗疗效疗效疗效疗效西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗+FOLFIRI+FOLFIRI(n=599)(n=599)西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗(n=599)(n=599)P PCR (%)CR (%)0.50.50.30.3- -PR (%)PR (%)46.446.438.438.4- -ORR (%)ORR (%)46.946.938.738.70.0040.004SD (%)SD (%)37.437.446.746.7- -转移灶手术切除率转移灶手术切除率转移灶手术切除率转移灶手术切除率 (%)(%)7.07.03.73.70.0020.002根治性根治性根治性根治性R0R0切除率切除率切除率切除率 (%)(%)4.84.81.71.70.0020.002Van Custem E, et al. NEJM 2009; 360:1408-1417.CRYSTAL25K-Ras野生型亚组，西妥昔单抗野生型亚组，西妥昔单抗联合联合FOLFIRI较较FOLFIRI显著延长显著延长PFSVan Custem E, et al. NEJM 2009; 360:1408-1417.HR=0.6895%CI=0.50-0.94P=0.02时间 (月)无进展生存概率西妥昔单抗+FOLFIRI (n=172)FOLFIRI (n=176)9.98.7+1.21.00.80.60.40.20.00246810121416CRYSTAL26K-Ras野生型亚组，西妥昔单抗野生型亚组，西妥昔单抗联合联合FOLFIRI的总生存期突破的总生存期突破2年年Van Custem E, et al. NEJM 2009; 360:1408-1417.CRYSTAL1.00.80.60.40.20.0061218243036时间 (月)生存概率24.921.0西妥昔单抗+FOLFIRI (n=172)FOLFIRI (n=176)HR=0.8495%CI=0.64-1.11P=NS+3.92 2年年年年27开普拓联合西妥昔单抗的重要研究开普拓联合西妥昔单抗的重要研究开普拓联合西妥昔单抗逆转耐药，显著延缓进展开普拓联合西妥昔单抗逆转耐药，显著延缓进展1. Cunningham D, et al. NEJM 2004; 351:337-345.2. Sobrero AF, et al. J Clin Oncol 2008; 26:2311-2319.研究名称研究名称研究名称研究名称研究组研究组研究组研究组对照组对照组对照组对照组结果结果结果结果 ( (研究组研究组研究组研究组 vs. vs. 对照组对照组对照组对照组) )BONDBOND1 1( (二线二线二线二线) )开普拓开普拓开普拓开普拓+ +西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗• •中位中位中位中位TTPTTP：：：：4.14.1个月个月个月个月 vs. 1.5vs. 1.5个月个月个月个月 (P<0.0001)(P<0.0001)• •6 6个月个月个月个月OSOS：：：：66% vs. 58% (P=0.48)66% vs. 58% (P=0.48)• •ORRORR：：：：22.9% vs. 10.8% (P=0.007)22.9% vs. 10.8% (P=0.007)• •DCRDCR：：：：55.5% vs. 32.4% (P<0.001)55.5% vs. 32.4% (P<0.001)EPICEPIC2 2( (二线二线二线二线) )开普拓开普拓开普拓开普拓+C+C开普拓开普拓开普拓开普拓• •中位中位中位中位PFSPFS：：：：4.04.0个月个月个月个月 vs. 2.6vs. 2.6个月个月个月个月 (P(P   0.0001)0.0001)• •中位中位中位中位OSOS：：：：10.710.7个月个月个月个月 vs. 10.0vs. 10.0个月个月个月个月* * (P=0.71)(P=0.71)• •ORRORR：：：：16.4% vs. 4.2% (P<0.0001)16.4% vs. 4.2% (P<0.0001)28Bokemeyer C, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6079OPUS-根据根据KRAS突变状态突变状态的疗效数据（的疗效数据（2009年更新）年更新）29KRAS野生型亚组：西妥昔单抗野生型亚组：西妥昔单抗+开普拓开普拓 vs. 西妥昔单抗西妥昔单抗+奥沙利铂奥沙利铂联合同一个靶向药物，不同化疗的联合同一个靶向药物，不同化疗的OS获益不同获益不同1. 奥沙利铂+西妥昔单抗 (KRAS野生型)2. 开普拓+西妥昔单抗 (KRAS野生型)1. Tveit K, et al. 2011 ASCO GI Abstract 365. 2. Koehne, et al. Annals of oncology.2010, 134-1393. Bokemeyer C, et al. 2010 ASCO Abstract 3506.NORDIAC VIINORDIAC VII1 1FLOXFLOXFLOX+C225*FLOX+C225*FLOX+C225**FLOX+C225**P P中位中位中位中位PFS (PFS (月月月月) )8.78.77.97.9－－－－0.660.66ORR (%)ORR (%)4747464651510.870.87中位中位中位中位OS (OS (月月月月) )22.022.020.120.121.421.4NSNSCOINCOIN2 2FOLFOXFOLFOXFOLFOX+C225FOLFOX+C225P P中位中位中位中位PFS (PFS (月月月月) )8.68.68.68.60.60.6ORR (%)ORR (%)505059590.0150.015中位中位中位中位OS (OS (月月月月) )17.917.917171.0381.038CRYSTALCRYSTAL3 3FOLFIRIFOLFIRIFOLFIRI+C225FOLFIRI+C225P P中位中位中位中位PFS (PFS (月月月月) )7.67.69.69.6<0.0001<0.0001ORR (%)ORR (%)38.538.557.357.3<0.0001<0.0001中位中位中位中位OS (OS (月月月月) )19.519.523.523.50.00620.0062奥沙利铂无OS获益开普拓有OS获益30西妥昔单抗西妥昔单抗+开普拓开普拓 vs. 西妥昔单抗西妥昔单抗+奥沙利铂：全组奥沙利铂：全组 (ITT)联合同一个靶向药物，不同化疗联合同一个靶向药物，不同化疗PFS/RR获益不同获益不同NORDIAC VIINORDIAC VII1 1FLOXFLOXFLOX+C225*FLOX+C225*FLOX+C225**FLOX+C225**P P中位中位中位中位PFS (PFS (月月月月) )7.97.98.38.37.37.3NSNSORR (%)ORR (%)414149494747NSNSOPUSOPUS2 2FOLFOXFOLFOXFOLFOX+C225FOLFOX+C225P P中位中位中位中位PFS (PFS (月月月月) )7.27.27.27.20.6170.617ORR (%)ORR (%)363646460.0640.064CRYSTALCRYSTAL3 3FOLFIRIFOLFIRIFOLFIRI+C225FOLFIRI+C225P P中位中位中位中位PFS (PFS (月月月月) )8.08.08.98.90.0480.048ORR (%)ORR (%)38.738.746.946.90.00380.0038*连续；**间歇1. Tveit K, et al. 2011 ASCO GI Abstract 365. 2. Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2008; 27:663-671.3. Van Custem E, et al. NEJM 2009; 360:1408-1417.1. 奥沙利铂+西妥昔单抗 (全组)2. 开普拓+西妥昔单抗 (全组)奥沙利铂无获益开普拓有获益31FOLFOX/FOLFIRI联合靶向药物一线治疗联合靶向药物一线治疗mCRC的临床研究结果的临床研究结果(OS)中位中位中位中位OSOS(P(P值值值值) )FOLFOX+FOLFOX+西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗FOLFIRI+FOLFIRI+西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗FOLFOXFOLFOX+ +贝伐单抗贝伐单抗贝伐单抗贝伐单抗FOLFIRIFOLFIRI+ +贝伐单抗贝伐单抗贝伐单抗贝伐单抗BICC-CBICC-C第二阶段第二阶段第二阶段第二阶段28 vs. 23.128 vs. 23.1(0.037)(0.037)NO 16966NO 1696621.3 vs. 19.921.3 vs. 19.9(0.0769)(0.0769)CRYSTALCRYSTAL( (野生型野生型野生型野生型) )23.5 vs. 20.023.5 vs. 20.0(0.0094)(0.0094)OPUSOPUS22.8 vs. 18.522.8 vs. 18.5(0.3854)(0.3854)COINCOIN( (野生型野生型野生型野生型) )17.9 vs. 17.017.9 vs. 17.0(1.038)(1.038)32西妥昔单抗西妥昔单抗帕尼单抗帕尼单抗CRYSTALCRYSTAL1 1COINCOIN2 2NORDIC VIINORDIC VII3 3PRIMEPRIME4 4化疗化疗化疗化疗FOLFIRIFOLFIRIXELOX/FOLFOXXELOX/FOLFOXFLOXFLOXFOLFOXFOLFOXn n666666729729566566656656OS, OS, 月月月月 HR HR p p值值值值23.5 23.5 vs 20.0vs 20.00.796 0.796 0.00930.009317.0 vs 17.917.0 vs 17.91.0381.0380.680.6819.7 vs 20.419.7 vs 20.41.061.060.670.6723.9 vs 19.723.9 vs 19.70.830 0.830 0.070.07PFS, PFS, 月月月月 HRHR p p值值值值9.99.9 vs 8.4 vs 8.4 0.696 0.696 0.00120.00128.6 vs 8.68.6 vs 8.6 0.959 0.959 0.600.608.3 vs 7.98.3 vs 7.90.890.890.310.319.6 vs 8.09.6 vs 8.00.8000.8000.020.02ORR (%)ORR (%) p p值值值值5757 vs 40 vs 40<0.0001<0.000164 vs 5764 vs 570.0490.04949 vs 4149 vs 410.150.1555 vs 4855 vs 480.070.071. Van Cutsem, et al. ASCO GI 2010; 2. Maughan, et al. ASCO 20103. Tveit, et al. ESMO 2010; 4. Douillard, et al. JCO 2010EGFR抑制剂联合不同化疗方案抑制剂联合不同化疗方案用于用于KRAS野生型野生型mCRC患者结果不一致患者结果不一致33 C225C225耐药机制的探讨耐药机制的探讨Fan Z, et al. Cancer Res 2007,67:8240l 结直肠癌对结直肠癌对C225C225的耐药，是通的耐药，是通 过对过对EGFREGFR的抑制，启动的抑制，启动 Src Src 激激 酶介导的信号通路，绕过了细酶介导的信号通路，绕过了细 胞生长、存活对胞生长、存活对EGFR EGFR 的依赖。

的依赖34奥沙利铂对奥沙利铂对Src的激活作用的激活作用Kopetz￿S,￿et￿al.￿Cancer￿Res￿200935KRAS G13D突变对接受一线化疗突变对接受一线化疗联合或不联合西妥昔单抗的转移性联合或不联合西妥昔单抗的转移性结直肠癌患者的影响：汇总分析结直肠癌患者的影响：汇总分析Tejpar S, et al. ASCO 2011 Abstract 3511.Tejpar S, et al. ASCO 2011 Abstract 3511.36所有所有KRAS突变都一样吗？突变都一样吗？l lCRCCRC患者的患者的患者的患者的KRASKRAS突变发生率：突变发生率：突变发生率：突变发生率：~40%~40%氨基酸替代氨基酸替代氨基酸替代氨基酸替代核酸替代核酸替代核酸替代核酸替代相对发生率相对发生率相对发生率相对发生率 (%)(%)绝对发生率绝对发生率绝对发生率绝对发生率 (%)(%)密码子密码子密码子密码子1212突变突变突变突变 天冬氨酸天冬氨酸天冬氨酸天冬氨酸 (G 12D)(G 12D)G35AG35A32.532.51313 缬氨酸缬氨酸缬氨酸缬氨酸 (G 12V)(G 12V)G35TG35T22.522.59 9 半胱氨酸半胱氨酸半胱氨酸半胱氨酸 (G 12C)(G 12C)G34TG34T8.88.83 3 丝氨酸丝氨酸丝氨酸丝氨酸 (G 12S) (G 12S)G3AG3A7.87.83 3 丙氨酸丙氨酸丙氨酸丙氨酸 (G 12A) (G 12A)G35CG35C6.46.43 3 精氨酸精氨酸精氨酸精氨酸 (G 12R) (G 12R)G34CG34C0.90.90.40.4密码子密码子密码子密码子1313突变突变突变突变 天冬氨酸天冬氨酸天冬氨酸天冬氨酸 (G 13D) (G 13D)G38AG38A19.519.58 8 其他突变其他突变其他突变其他突变1.81.80.70.737化疗难治性化疗难治性mCRC中中KRAS突变的不同效应突变的不同效应l lKRAS G13DKRAS G13D突变患者的预后更差突变患者的预后更差突变患者的预后更差突变患者的预后更差0.11.010.0西妥昔单抗更好无西妥昔单抗更好KRASKRAS亚组亚组亚组亚组中位时间中位时间中位时间中位时间 ( (月月月月) [95% CI]) [95% CI]西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗 vs. vs. 无西妥昔单抗无西妥昔单抗无西妥昔单抗无西妥昔单抗HR [95% CI]HR [95% CI]OSOS野生型野生型野生型野生型10.1 [9.4-11.3] vs. 5.0 [4.2-5.5]10.1 [9.4-11.3] vs. 5.0 [4.2-5.5]0.60 [0.44-0.81]0.60 [0.44-0.81]G13DG13D突变型突变型突变型突变型 7.6 [5.7-20.5] vs. 3.6 [2.2-4.8]7.6 [5.7-20.5] vs. 3.6 [2.2-4.8]0.40 [0.13-1.28]0.40 [0.13-1.28]其他突变型其他突变型其他突变型其他突变型5.7 [4.96-6.8] vs. 4.7 [3.6-6.7]5.7 [4.96-6.8] vs. 4.7 [3.6-6.7]1.07 [0.74-1.60]1.07 [0.74-1.60]PFSPFS野生型野生型野生型野生型4.2 [3.9-5.4] vs. 1.9 [1.8-2.0]4.2 [3.9-5.4] vs. 1.9 [1.8-2.0]0.42 [0.32-0.56]0.42 [0.32-0.56]G13DG13D突变型突变型突变型突变型 4.0 [1.9-6.2] vs. 1.7 [1.5-1.7]4.0 [1.9-6.2] vs. 1.7 [1.5-1.7]0.53 [0.16-1.73]0.53 [0.16-1.73]其他突变型其他突变型其他突变型其他突变型1.9 [1.8-2.8] vs. 1.8 [1.7-1.9]1.9 [1.8-2.8] vs. 1.8 [1.7-1.9]0.93 [0.71-1.39]0.93 [0.71-1.39]38汇总分析：患者基线人口学与疾病特征汇总分析：患者基线人口学与疾病特征KRASKRAS野生型野生型野生型野生型 (n=845)(n=845)KRAS G13DKRAS G13D (n=83)(n=83)其他其他其他其他KRASKRAS突变突变突变突变 (n=250)(n=250)特征特征特征特征 (%)(%)仅化疗仅化疗仅化疗仅化疗(n=447)(n=447)化疗化疗化疗化疗+ +西妥昔西妥昔西妥昔西妥昔单抗单抗单抗单抗 (n=398)(n=398)仅化疗仅化疗仅化疗仅化疗(n=41)(n=41)化疗化疗化疗化疗+ +西妥昔西妥昔西妥昔西妥昔单抗单抗单抗单抗 (n=42)(n=42)仅化疗仅化疗仅化疗仅化疗(n=201)(n=201)化疗化疗化疗化疗+ +西妥昔西妥昔西妥昔西妥昔单抗单抗单抗单抗 (n=249)(n=249)男性男性男性男性/ /女性女性女性女性60/4060/4060/4060/4051/4951/4962/3862/3858/4258/4258/4258/42年龄年龄年龄年龄 中位中位中位中位 ( (岁岁岁岁) )59.059.061.061.063.063.063.063.063.063.061.561.5 范围范围范围范围 ( (岁岁岁岁) )53-8453-8424-7924-7937-8037-8035-8235-8230-8330-8322-8022-80 <65<65岁岁岁岁/≥65/≥65岁岁岁岁66/3466/3462/3862/3859/4159/4152/4852/4858/4258/4261/3861/38ECOG PS 0-1ECOG PS 0-1959595958888989897979494仅肝转移仅肝转移仅肝转移仅肝转移212123232222262628282323累及病灶累及病灶累及病灶累及病灶≤ ≤2 283838686767669698585848439汇总分析：汇总分析：KRAS突变状态与疗效突变状态与疗效 (化疗组化疗组)PFSPFS野生组野生组野生组野生组(n=447)(n=447)G13DG13D突变组突变组突变组突变组(n=41)(n=41)G12VG12V突变组突变组突变组突变组(n=53)(n=53)其他突变组其他突变组其他突变组其他突变组(n=146)(n=146)中位时间中位时间中位时间中位时间 ( (月月月月) )7.67.66.06.08.68.68.18.195%CI95%CI7.4-8.47.4-8.45.4-7.85.4-7.87.2-9.57.2-9.57.2-9.47.2-9.4OSOS野生组野生组野生组野生组(n=447)(n=447)G13DG13D突变组突变组突变组突变组(n=41)(n=41)G12VG12V突变组突变组突变组突变组(n=53)(n=53)其他突变组其他突变组其他突变组其他突变组(n=146)(n=146)中位时间中位时间中位时间中位时间 ( (月月月月) )19.519.514.714.717.817.817.717.795%CI95%CI17.6-21.117.6-21.112.4-19.412.4-19.415.5-21.715.5-21.715.3-20.515.3-20.5•PFS：KRAS G13D vs. 其他突变 HR=1.54，P=0.0847•OS：KRAS G13D vs. 其他突变 HR=1.39，P=0.098840KRAS突变状态与疗效突变状态与疗效 (CRYSTAL/OPUS)CRYSTALCRYSTAL野生组野生组野生组野生组(n=350)(n=350)G13DG13D突变组突变组突变组突变组(n=29)(n=29)G12VG12V突变组突变组突变组突变组(n=40)(n=40)其他突变组其他突变组其他突变组其他突变组(n=114)(n=114)中位中位中位中位PFS (PFS (月月月月) )8.48.47.47.48.28.27.77.795%CI95%CI7.4-9.27.4-9.25.6-5.6-6.5-11.36.5-11.37.2-9.47.2-9.4OPUSOPUS野生组野生组野生组野生组(n=97)(n=97)G13DG13D突变组突变组突变组突变组(n=12)(n=12)G12VG12V突变组突变组突变组突变组(n=13)(n=13)其他突变组其他突变组其他突变组其他突变组(n=34)(n=34)中位中位中位中位PFS (PFS (月月月月) )7.27.25.65.69.49.48.88.895%CI95%CI5.6-7.45.6-7.41.8-7.21.8-7.26.5-9.56.5-9.55.8-11.05.8-11.041KRAS突变状态和治疗效应：突变状态和治疗效应：PFS治疗与KRAS突变状态的交互效应显著，缓解率：P=0.0001KRAS G13D患者的相对治疗效应与KRAS野生型患者相似研究研究研究研究人群人群人群人群中位中位中位中位 ( (月月月月) )化疗化疗化疗化疗+ +利妥昔单抗利妥昔单抗利妥昔单抗利妥昔单抗 vs. vs. 化疗化疗化疗化疗HR (95% CI)HR (95% CI)汇总分析汇总分析汇总分析汇总分析KRAS KRAS 野生型野生型野生型野生型 (n=845)(n=845)KRAS G13DKRAS G13D突变突变突变突变 (n=83)(n=83)KRAS G12VKRAS G12V突变突变突变突变 (n=125)(n=125)KRAS KRAS 其他突变其他突变其他突变其他突变 (n=325)(n=325)9.6 vs.9.6 vs. 7.67.67.4 vs. 6.07.4 vs. 6.05.6 vs. 8.85.6 vs. 8.86.7 vs. 8.16.7 vs. 8.10.66 [0.55-0.80]0.66 [0.55-0.80]0.60 [0.32-1.12]0.60 [0.32-1.12]1.55 [0.94-2.56]1.55 [0.94-2.56]1.37 [1.02-1.84]1.37 [1.02-1.84]CRYSTALCRYSTALKRAS KRAS 野生型野生型野生型野生型 (n=666)(n=666)KRAS G13DKRAS G13D突变突变突变突变 (n=60)(n=60)KRAS G12VKRAS G12V突变突变突变突变 (n=91)(n=91)KRAS KRAS 其他突变其他突变其他突变其他突变 (n=246)(n=246)9.9 vs. 8.49.9 vs. 8.47.5 vs. 7.47.5 vs. 7.46.7 vs. 8.26.7 vs. 8.27.1 vs. 7.77.1 vs. 7.70.69 [0.56-0.86]0.69 [0.56-0.86]0.72 [0.33-1.57]0.72 [0.33-1.57]1.43 [0.79-2.59]1.43 [0.79-2.59]1.19 [0.84-1.68]1.19 [0.84-1.68]OPUSOPUSKRAS KRAS 野生型野生型野生型野生型 (n=179)(n=179)KRAS G13DKRAS G13D突变突变突变突变 (n=23)(n=23)KRAS G12VKRAS G12V突变突变突变突变 (n=34)(n=34)KRAS KRAS 其他突变其他突变其他突变其他突变 (n=79)(n=79)8.3 vs. 7.28.3 vs. 7.25.7 vs. 5.65.7 vs. 5.64.4 vs. 9.44.4 vs. 9.45.5 vs. 8.65.5 vs. 8.60.57 [0.37-0.88]0.57 [0.37-0.88]0.40 [0.13-1.21]0.40 [0.13-1.21]1.69 [0.73-4.86]1.69 [0.73-4.86]2.06 [1.12-3.76]2.06 [1.12-3.76]0.10.5 1.0 2.0+西妥昔单抗更好42KRAS突变状态和治疗效应：缓解率突变状态和治疗效应：缓解率治疗与KRAS突变状态的交互效应显著，缓解率：P<0.0001KRAS G13D患者的相对治疗效应与KRAS野生型患者相似研究研究研究研究人群人群人群人群缓解率缓解率缓解率缓解率 (%)(%)化疗化疗化疗化疗+ +利妥昔单抗利妥昔单抗利妥昔单抗利妥昔单抗 vs. vs. 化疗化疗化疗化疗HR (95% CI)HR (95% CI)汇总分析汇总分析汇总分析汇总分析KRAS KRAS 野生型野生型野生型野生型 (n=845)(n=845)KRAS G13DKRAS G13D突变突变突变突变 (n=83)(n=83)KRAS G12VKRAS G12V突变突变突变突变 (n=125)(n=125)KRAS KRAS 其他突变其他突变其他突变其他突变 (n=325)(n=325)57.3 vs. 36.557.3 vs. 36.540.5 vs. 22.040.5 vs. 22.030.6 vs. 45.330.6 vs. 45.330.5 vs. 43.230.5 vs. 43.22.17 [1.64-2.86]2.17 [1.64-2.86]2.41 [0.90-6.45]2.41 [0.90-6.45]0.54 [0.26-1.12]0.54 [0.26-1.12]0.58 [0.36-0.91]0.58 [0.36-0.91]CRYSTALCRYSTALKRAS KRAS 野生型野生型野生型野生型 (n=666)(n=666)KRAS G13DKRAS G13D突变突变突变突变 (n=60)(n=60)KRAS G12VKRAS G12V突变突变突变突变 (n=91)(n=91)KRAS KRAS 其他突变其他突变其他突变其他突变 (n=246)(n=246)57.3 vs. 39.757.3 vs. 39.735.5 vs. 17.235.5 vs. 17.233.3 vs. 40.033.3 vs. 40.029.5 vs. 39.529.5 vs. 39.52.08 [1.52-2.84]2.08 [1.52-2.84]2.38 [0.71-7.96]2.38 [0.71-7.96]0.77 [0.32-1.82]0.77 [0.32-1.82]0.63 [0.37-1.07]0.63 [0.37-1.07]OPUSOPUSKRAS KRAS 野生型野生型野生型野生型 (n=179)(n=179)KRAS G13DKRAS G13D突变突变突变突变 (n=23)(n=23)KRAS G12VKRAS G12V突变突变突变突变 (n=34)(n=34)KRAS KRAS 其他突变其他突变其他突变其他突变 (n=79)(n=79)57.3 vs. 34.057.3 vs. 34.054.5 vs. 33.354.5 vs. 33.323.5 vs. 61.523.5 vs. 61.533.3 vs. 55.933.3 vs. 55.92.53 [1.37-4.66]2.53 [1.37-4.66]2.47 [0.48-13.4]2.47 [0.48-13.4]0.20 [0.04-0.92]0.20 [0.04-0.92]0.44 [0.13-1.11]0.44 [0.13-1.11]0.10.51.010.020.0+西妥昔单抗更好43结结 论论l lCRYSTALCRYSTAL与与与与OPUSOPUS证实根据证实根据证实根据证实根据KRASKRAS突变状态的治疗效应存在异质性突变状态的治疗效应存在异质性突变状态的治疗效应存在异质性突变状态的治疗效应存在异质性l lKRAS G13DKRAS G13D突变与接受一线治疗突变与接受一线治疗突变与接受一线治疗突变与接受一线治疗mCRCmCRC患者的不良预后相关患者的不良预后相关患者的不良预后相关患者的不良预后相关ØØ在接受单纯在接受单纯在接受单纯在接受单纯FOLFOX4FOLFOX4治疗的患者中更为显著治疗的患者中更为显著治疗的患者中更为显著治疗的患者中更为显著l lKRAS G13DKRAS G13D突变患者能从一线化疗联合西妥昔单抗的治疗中获益突变患者能从一线化疗联合西妥昔单抗的治疗中获益突变患者能从一线化疗联合西妥昔单抗的治疗中获益突变患者能从一线化疗联合西妥昔单抗的治疗中获益ØØCRYSTALCRYSTAL与与与与OPUSOPUS研究中都得到这一结果研究中都得到这一结果研究中都得到这一结果研究中都得到这一结果ØØ效应的绝对数值略低于效应的绝对数值略低于效应的绝对数值略低于效应的绝对数值略低于KRASKRAS野生型患者野生型患者野生型患者野生型患者ØØ与单纯化疗观察到的预后不佳作用相反与单纯化疗观察到的预后不佳作用相反与单纯化疗观察到的预后不佳作用相反与单纯化疗观察到的预后不佳作用相反l l携带其他携带其他携带其他携带其他KRASKRAS突变的患者无法从一线化疗与西妥昔单抗的联合治疗中突变的患者无法从一线化疗与西妥昔单抗的联合治疗中突变的患者无法从一线化疗与西妥昔单抗的联合治疗中突变的患者无法从一线化疗与西妥昔单抗的联合治疗中获益获益获益获益44抗抗EGFR抗体治疗抗体治疗mCRC的预测生物标记物的预测生物标记物EGFR突变型KRAS79%18%3%~40%5-10%密码子 13密码子12密码子61、146、其他其他突变BRAFPTEN LOENRAS MTPIK3CA ex 20突变抗EGFR抗体野生型KRAS45生物标志物预测西妥昔单抗疗效的影响生物标志物预测西妥昔单抗疗效的影响每个基因突每个基因突变状状态检测后，有效率增加的效果后，有效率增加的效果图KRAS检测检测KRAS突突变率：率：41.2%PIK ex. 20检测检测KRAS/BRAF/NRAS野生型中野生型中PIK ex.20突变率：突变率：3.1%BRAF检测检测KRAS野生型中野生型中BRAF突变率：突变率： 7.2%NRAS检测检测KRAS/BRAF野生型中野生型中NRAS突变率突变率 ：：4.8%四基因野生型比例：四基因野生型比例： 50.4%RR:24.2%RR:36.3%RR:38.4%RR:39.9%RR:41.2%De Roock W, et, al. Lancet Oncology 2010; 11(8):753-62绿色代表有效患者的比例，红色代表无应答者，第一个柱状图为未检测基因人群的有效率，下半部分的柱状图代表突变型肿瘤的有效率，上半部分柱状图代表野生型肿瘤的有效率46一线治疗的选择一线治疗的选择 ？？贝伐单抗贝伐单抗联合化疗联合化疗西妥昔单抗西妥昔单抗联合化疗联合化疗 VS.47比较比较FOLFIRI联合西妥昔单抗与联合西妥昔单抗与FOLFIRI联合贝伐单抗一线治疗联合贝伐单抗一线治疗mCRC：：德国德国AIO KRK-0306研究中研究中KRAS突变患者的分析突变患者的分析•FOLFIRI=伊立替康 180 mg/m2 iv，30-90 min D1；叶酸 400 mg/m2 iv，120 min D1；5-FU 400 mg/m2 iv 推注 D1 或 2400 mg/m2 iv，46 h D1-2；q2w•组A：西妥昔单抗—初始计量：400 mg/m2 iv, 120min；随后：250 mg/m2 iv, 60min 每周•组B：贝伐单抗—5 mg/kg iv，30-90min D1 q2w转移性结直肠癌FOLFIRI + 西妥昔单抗FOLFIRI + 贝伐单抗R次要终点：-无进展生存-疾病控制率 (CR + PR + SD)-耐受性与3/4级毒性主要终点：客观缓解率 (ORR)48基线患者人口学与疾病特征基线患者人口学与疾病特征 (1)FOLFIRI+CFOLFIRI+CE E(n=50)(n=50)FOLFIRI+BFOLFIRI+B(n=46)(n=46)P P所有患者所有患者所有患者所有患者(n=96)(n=96)年龄年龄年龄年龄￿￿￿￿￿￿中位中位中位中位/ /范围范围范围范围￿ ￿( (岁岁岁岁) )65/44-7665/44-7663/46-7463/46-7465/44-7665/44-76￿￿￿￿￿￿>65>65岁岁岁岁￿ ￿(%)(%)44.044.045.745.71.01.044.844.8KRASKRAS突变突变突变突变￿￿￿￿￿￿密码子密码子密码子密码子￿ ￿12/13￿(%)12/13￿(%)80.0/20.080.0/20.080.4/19.680.4/19.680.2/19.880.2/19.8女性女性女性女性/ /男性男性男性男性￿ ￿(%)(%)36.0/64.036.0/64.034.8/65.234.8/65.235.4/64.435.4/64.4ECOG￿PSECOG￿PS：：：：0/1/2￿0/1/2￿(%)(%)56.0/38.0/56.0/38.0/6.06.054.4/41.3/454.4/41.3/4.4.40.940.9455.2/39.6/5.55.2/39.6/5.2 2病灶数病灶数病灶数病灶数￿￿￿￿￿￿1/2￿(%)1/2￿(%)38.0/28.038.0/28.043.5/30.443.5/30.40.68/0.80.68/0.83 340.6/29.240.6/29.2￿￿￿￿￿￿3/>3￿(%)3/>3￿(%)22.0/6.022.0/6.023.9/023.9/00.81/0.20.81/0.24 422.9/3.122.9/3.1￿￿￿￿￿￿未知未知未知未知￿ ￿(%)(%)6.06.02.22.20.620.624.24.249基线患者人口学与疾病特征基线患者人口学与疾病特征 (2)FOLFIRI+CE FOLFIRI+CE (n=50)(n=50)FOLFIRI+BFOLFIRI+B(n=46)(n=46)P P所有患者所有患者所有患者所有患者 (n=96)(n=96)原发肿瘤位置原发肿瘤位置原发肿瘤位置原发肿瘤位置 结肠结肠结肠结肠/ /直肠直肠直肠直肠 (%)(%)56.0/38.056.0/38.067.4/30.467.4/30.40.30/0.40.30/0.41 161.5/37.561.5/37.5 结直肠结直肠结直肠结直肠 (%)(%)0.00.02.22.20.480.481.01.0既往接受治疗既往接受治疗既往接受治疗既往接受治疗 辅助化疗辅助化疗辅助化疗辅助化疗 (%)(%)30.030.017.417.40.160.1624.024.0 放疗放疗放疗放疗 (%)(%)24.024.013.013.00.200.2018.818.8疾病位置疾病位置疾病位置疾病位置 肝肝肝肝/ /仅限于肝仅限于肝仅限于肝仅限于肝 (%)(%)76.0/76.0/4.04.076.1/76.1/21.121.11.0/1.0/0.010.0176.0/12.576.0/12.5 肺肺肺肺 (%)(%)44.044.039.139.10.680.6841.741.7 淋巴结淋巴结淋巴结淋巴结 (%)(%)28.028.023.923.90.820.8226.026.0 腹膜腹膜腹膜腹膜 (%)(%)6.06.06.56.51.01.06.36.3 其他其他其他其他 (%)(%)30.030.030.430.40.830.8330.230.250治疗经过治疗经过FOLFIRI+CEFOLFIRI+CEFOLFIRI+BFOLFIRI+B所有患者所有患者所有患者所有患者患者数患者数患者数患者数414146468787治疗持续时间治疗持续时间治疗持续时间治疗持续时间￿ ￿( (月月月月) )￿￿￿￿￿￿中位中位中位中位/ /范围范围范围范围3.5/0.03-11.33.5/0.03-11.35.2/0.03-14.45.2/0.03-14.44.7/0.03-14.44.7/0.03-14.4￿￿￿￿￿￿数据缺失数据缺失数据缺失数据缺失N=3N=3N=2N=2N=5N=5每位患者治疗周期每位患者治疗周期每位患者治疗周期每位患者治疗周期￿￿￿￿￿￿中位中位中位中位/ /范围范围范围范围7/1-247/1-2412/1-4712/1-479/1-479/1-47FOLFIRI+CEFOLFIRI+CEFOLFIRI+BFOLFIRI+BP P可评价治疗周期数可评价治疗周期数可评价治疗周期数可评价治疗周期数N=325N=325N=553N=553￿￿￿￿￿￿剂量减少剂量减少剂量减少剂量减少￿￿ ￿￿(%)(%)27.427.414.514.5<0.0001<0.0001￿￿￿￿￿￿治疗延迟治疗延迟治疗延迟治疗延迟￿ ￿(%)(%)10.510.512.512.50.390.3951肿瘤缓解情况肿瘤缓解情况 (PP)FOLFIRI+CEFOLFIRI+CE(n=41)(n=41)FOLFIRI+BFOLFIRI+B(n=46)(n=46)P P完全缓解完全缓解完全缓解完全缓解￿ ￿(CR)(CR)2.4%2.4%2.2%2.2%1.01.0部分缓解部分缓解部分缓解部分缓解￿ ￿(PR)(PR)41.5%41.5%45.7%45.7%0.830.83疾病稳定疾病稳定疾病稳定疾病稳定￿ ￿(SD)(SD)46.3%46.3%41.3%41.3%0.670.67疾病进展疾病进展疾病进展疾病进展￿ ￿(PD)(PD)9.8%9.8%10.9%10.9%1.01.0缓解率缓解率缓解率缓解率(ORR)(ORR)95%￿CI95%￿CI43.9%43.9%28.7-59.128.7-59.147.8%47.8%33.4-62.333.4-62.30.830.83疾病控制率疾病控制率疾病控制率疾病控制率￿ ￿(DCR)(DCR)95%￿CI95%￿CI90.2%90.2%81.2-99.381.2-99.389.1%89.1%80.1-98.180.1-98.11.01.052肿瘤缓解情况与肿瘤缓解情况与KRAS突变类型突变类型 (PP)FOLFIRI+CEFOLFIRI+CEFOLFIRI+BFOLFIRI+BKRASKRAS密码子密码子密码子密码子1212KRASKRAS密码子密码子密码子密码子1313KRASKRAS密码子密码子密码子密码子1212KRASKRAS密码子密码子密码子密码子1313患者数患者数患者数患者数3131101037379 9CRCR3.2%3.2%0.0%0.0%2.7%2.7%0.0%0.0%PRPR35.5%35.5%60.0%60.0%40.5%40.5%66.7%66.7%SDSD51.6%51.6%30.0%30.0%45.9%45.9%22.2%22.2%PDPD9.7%9.7%10.0%10.0%10.8%10.8%11.1%11.1%ORRORR38.7%38.7%60.0%60.0%43.2%43.2%66.7%66.7%DCRDCR90.3%90.3%90.0%90.0%89.2%89.2%88.9%88.9%53PFS1.00.80.60.40.20.006121824303642时间 (月)PFS概率FOLFIRIP=0.86HR=1.0中位：7.5个月中位：8.9个月西妥昔单抗 (n=50)贝伐单抗 (n=46)54OS研究结论：对于KRAS突变肿瘤，FOLFIRI联合西妥昔单抗与FOLFIRI联合贝伐单抗的疗效与生存期无差异1.00.80.60.40.20.0012243648时间 (月)OS概率FOLFIRI西妥昔单抗 (n=50)贝伐单抗 (n=46)P=0.55HR=0.86中位：22.7个月中位：18.7个月55VEGF和和VEGF受体表达受体表达 ——MAX研究结果研究结果A.J.WeickhardtA.J.Weickhardt2011 ASCO meeting2011 ASCO meeting贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌的疗效预测的疗效预测56研究背景研究背景l l目前贝伐珠单抗在转移性结直肠癌的目前贝伐珠单抗在转移性结直肠癌的目前贝伐珠单抗在转移性结直肠癌的目前贝伐珠单抗在转移性结直肠癌的治疗中没有有效地预测指标治疗中没有有效地预测指标治疗中没有有效地预测指标治疗中没有有效地预测指标1 1l l尚未有研究验证尚未有研究验证尚未有研究验证尚未有研究验证VEGFR-2VEGFR-2配体，如配体，如配体，如配体，如VEGF-CVEGF-C和和和和VEGF-DVEGF-D的疗效预测作用的疗效预测作用的疗效预测作用的疗效预测作用l l体外研究显示体外研究显示体外研究显示体外研究显示VEGF-CVEGF-C和和和和VEGF-DVEGF-D能够能够能够能够通过结合通过结合通过结合通过结合VEGFR2VEGFR2刺激血管的生成刺激血管的生成刺激血管的生成刺激血管的生成2,32,357研究背景研究背景l lAGITG MAXAGITG MAX研究是一个研究者发起的贝伐珠单抗联合含卡培他滨化疗一线治疗研究是一个研究者发起的贝伐珠单抗联合含卡培他滨化疗一线治疗研究是一个研究者发起的贝伐珠单抗联合含卡培他滨化疗一线治疗研究是一个研究者发起的贝伐珠单抗联合含卡培他滨化疗一线治疗转移性结直肠癌的临床研究，主要研究终点为转移性结直肠癌的临床研究，主要研究终点为转移性结直肠癌的临床研究，主要研究终点为转移性结直肠癌的临床研究，主要研究终点为PFSPFSl l471471名患者随机进行名患者随机进行名患者随机进行名患者随机进行 - - 卡培他滨组（卡培他滨组（卡培他滨组（卡培他滨组（C C）））） - - 卡培他滨联合贝伐珠单抗组（卡培他滨联合贝伐珠单抗组（卡培他滨联合贝伐珠单抗组（卡培他滨联合贝伐珠单抗组（CBCB）））） - - 卡培他滨、丝裂霉素联合贝伐珠单抗组（卡培他滨、丝裂霉素联合贝伐珠单抗组（卡培他滨、丝裂霉素联合贝伐珠单抗组（卡培他滨、丝裂霉素联合贝伐珠单抗组（CBMCBM））））l l 研究结果已经报道：贝伐珠单抗联合化疗可以提高患者的研究结果已经报道：贝伐珠单抗联合化疗可以提高患者的研究结果已经报道：贝伐珠单抗联合化疗可以提高患者的研究结果已经报道：贝伐珠单抗联合化疗可以提高患者的PFSPFS，但未能延长患，但未能延长患，但未能延长患，但未能延长患者生存者生存者生存者生存A.J.Weickhardt. 2011 ASCO meetingA.J.Weickhardt. 2011 ASCO meeting58结结 果果59分子靶向治疗的问题分子靶向治疗的问题l l不同不同不同不同CRCCRC可能存在复杂的基因结构，全面分析可能存在复杂的基因结构，全面分析可能存在复杂的基因结构，全面分析可能存在复杂的基因结构，全面分析EGFREGFR信号通路分子，应信号通路分子，应信号通路分子，应信号通路分子，应该作为靶向该作为靶向该作为靶向该作为靶向EGFREGFR的单抗治疗晚期结直肠癌的更好选择的单抗治疗晚期结直肠癌的更好选择的单抗治疗晚期结直肠癌的更好选择的单抗治疗晚期结直肠癌的更好选择l lVEGF-DVEGF-D有可能作为预测贝伐珠单抗疗效的标志，但作用有待证实有可能作为预测贝伐珠单抗疗效的标志，但作用有待证实有可能作为预测贝伐珠单抗疗效的标志，但作用有待证实有可能作为预测贝伐珠单抗疗效的标志，但作用有待证实l lVEGF-DVEGF-D可能作为一个新的治疗靶点可能作为一个新的治疗靶点可能作为一个新的治疗靶点可能作为一个新的治疗靶点Abstract 3603Abstract 360360最佳方案＋最佳时机＝最佳结果最佳方案＋最佳时机＝最佳结果l l 治疗目的要明确：可能治愈治疗目的要明确：可能治愈治疗目的要明确：可能治愈治疗目的要明确：可能治愈 ？？？？ 姑息性姑息性姑息性姑息性 ？？？？l l 治疗方案的选择治疗方案的选择治疗方案的选择治疗方案的选择 -- -- -- -- 按指南，按个人经验，还是按实际按指南，按个人经验，还是按实际按指南，按个人经验，还是按实际按指南，按个人经验，还是按实际 1.Folfox 1.Folfox 1.Folfox 1.Folfox、、、、XeloxXeloxXeloxXelox、、、、FolfiriFolfiriFolfiriFolfiri、、、、Xeliri Xeliri Xeliri Xeliri 方案方案方案方案 疗效相当，毒性差别大，如何选择？疗效相当，毒性差别大，如何选择？疗效相当，毒性差别大，如何选择？疗效相当，毒性差别大，如何选择？ 一线、二线治疗失败后，一线、二线治疗失败后，一线、二线治疗失败后，一线、二线治疗失败后，BSC BSC BSC BSC 吗？吗？吗？吗？ 雷替曲噻？雷替曲噻？雷替曲噻？雷替曲噻？ 2.2.2.2.西妥昔、或贝伐珠疗效预测因子的复杂性西妥昔、或贝伐珠疗效预测因子的复杂性西妥昔、或贝伐珠疗效预测因子的复杂性西妥昔、或贝伐珠疗效预测因子的复杂性 可能有最佳联合的化疗伙伴可能有最佳联合的化疗伙伴可能有最佳联合的化疗伙伴可能有最佳联合的化疗伙伴 ？？？？l l NCCNNCCNNCCNNCCN 指南指南指南指南 和和和和 整体规划治疗整体规划治疗整体规划治疗整体规划治疗 两手抓两手抓两手抓两手抓 61基因组学纪元即将到来基因组学纪元即将到来 l l基因测序已经规模化，技术变得更为简单化基因测序已经规模化，技术变得更为简单化基因测序已经规模化，技术变得更为简单化基因测序已经规模化，技术变得更为简单化 --------这些变化将会改变我们对肿瘤生物学特性的认识。

这些变化将会改变我们对肿瘤生物学特性的认识这些变化将会改变我们对肿瘤生物学特性的认识这些变化将会改变我们对肿瘤生物学特性的认识 通过全基因组序列的比对分析，可以确定以前难治性肿瘤的通过全基因组序列的比对分析，可以确定以前难治性肿瘤的通过全基因组序列的比对分析，可以确定以前难治性肿瘤的通过全基因组序列的比对分析，可以确定以前难治性肿瘤的新的靶点，解释难治或耐药的原因新的靶点，解释难治或耐药的原因新的靶点，解释难治或耐药的原因新的靶点，解释难治或耐药的原因 62l l2011 ASCO2011 ASCO2011 ASCO2011 ASCO主席主席主席主席Sledge, Jr. Sledge, Jr. Sledge, Jr. Sledge, Jr. 教授在开幕致词中提到，教授在开幕致词中提到，教授在开幕致词中提到，教授在开幕致词中提到，““““基基基基因组学纪元即将到来因组学纪元即将到来因组学纪元即将到来因组学纪元即将到来””””l l基因组学纪元的到来将会给肿瘤科医生带来严峻的挑战基因组学纪元的到来将会给肿瘤科医生带来严峻的挑战基因组学纪元的到来将会给肿瘤科医生带来严峻的挑战。

基因组学纪元的到来将会给肿瘤科医生带来严峻的挑战l l我们重新定义自己职业的一个机会我们重新定义自己职业的一个机会我们重新定义自己职业的一个机会我们重新定义自己职业的一个机会 -- -- -- --未来的几年之后，患者找肿瘤内科医生看病时，交给医未来的几年之后，患者找肿瘤内科医生看病时，交给医未来的几年之后，患者找肿瘤内科医生看病时，交给医未来的几年之后，患者找肿瘤内科医生看病时，交给医生的是一个携带千兆字节的个人基因信息储存卡，医生将根生的是一个携带千兆字节的个人基因信息储存卡，医生将根生的是一个携带千兆字节的个人基因信息储存卡，医生将根生的是一个携带千兆字节的个人基因信息储存卡，医生将根据这一信息决定患者的治疗方案据这一信息决定患者的治疗方案据这一信息决定患者的治疗方案据这一信息决定患者的治疗方案l l肿瘤内科医生（肿瘤内科医生（肿瘤内科医生（肿瘤内科医生（Medical oncologistMedical oncologistMedical oncologistMedical oncologist）名称将被临床肿瘤生）名称将被临床肿瘤生）名称将被临床肿瘤生）名称将被临床肿瘤生物学家（物学家（物学家（物学家（Clinical cancer biologistClinical cancer biologistClinical cancer biologistClinical cancer biologist）所取代。

所取代 63l l肿瘤能分为两类肿瘤能分为两类肿瘤能分为两类肿瘤能分为两类------------聪明的（聪明的（聪明的（聪明的（smartsmartsmartsmart）和愚蠢的（）和愚蠢的（）和愚蠢的（）和愚蠢的（stupidstupidstupidstupid））））l l聪明的肿瘤同时有多个基因的驱动程序，携带大量的突变负聪明的肿瘤同时有多个基因的驱动程序，携带大量的突变负聪明的肿瘤同时有多个基因的驱动程序，携带大量的突变负聪明的肿瘤同时有多个基因的驱动程序，携带大量的突变负荷，往往需要靶向多个驱动程序的治疗，才可能奏效，即使荷，往往需要靶向多个驱动程序的治疗，才可能奏效，即使荷，往往需要靶向多个驱动程序的治疗，才可能奏效，即使荷，往往需要靶向多个驱动程序的治疗，才可能奏效，即使这样，肿瘤容易早期耐药这样，肿瘤容易早期耐药这样，肿瘤容易早期耐药这样，肿瘤容易早期耐药 --------非小细胞肺癌，具有高突变的负荷，对很多药物耐药；非小细胞肺癌，具有高突变的负荷，对很多药物耐药；非小细胞肺癌，具有高突变的负荷，对很多药物耐药；非小细胞肺癌，具有高突变的负荷，对很多药物耐药；l l愚蠢的肿瘤仅发生基因的单个区域的突变，单一靶向这个基愚蠢的肿瘤仅发生基因的单个区域的突变，单一靶向这个基愚蠢的肿瘤仅发生基因的单个区域的突变，单一靶向这个基愚蠢的肿瘤仅发生基因的单个区域的突变，单一靶向这个基因驱动程序的治疗，效果就会很好，耐药一般发生较晚，或因驱动程序的治疗，效果就会很好，耐药一般发生较晚，或因驱动程序的治疗，效果就会很好，耐药一般发生较晚，或因驱动程序的治疗，效果就会很好，耐药一般发生较晚，或不产生耐药不产生耐药不产生耐药不产生耐药 -- GIST-- GIST-- GIST-- GIST64现在的新药临床研究的设计现在的新药临床研究的设计l l难以真正评价药物的作用难以真正评价药物的作用难以真正评价药物的作用难以真正评价药物的作用 --------没有个体化选择患者的临床前研究，没有对作用靶基因没有个体化选择患者的临床前研究，没有对作用靶基因没有个体化选择患者的临床前研究，没有对作用靶基因没有个体化选择患者的临床前研究，没有对作用靶基因的比对分析，现有的国际多中心的随机对照临床研究，投入的比对分析，现有的国际多中心的随机对照临床研究，投入的比对分析，现有的国际多中心的随机对照临床研究，投入的比对分析，现有的国际多中心的随机对照临床研究，投入巨大，周期漫长，获益却非常有限。

巨大，周期漫长，获益却非常有限巨大，周期漫长，获益却非常有限巨大，周期漫长，获益却非常有限 l l根据基因组学比对，可能根据基因组学比对，可能根据基因组学比对，可能根据基因组学比对，可能10101010个患者需要个患者需要个患者需要个患者需要8 8 8 8个不同方案个不同方案个不同方案个不同方案65面对基因组学纪元到来的挑战面对基因组学纪元到来的挑战l l需要充满热情的学习需要充满热情的学习需要充满热情的学习需要充满热情的学习l l需要训练有素需要训练有素需要训练有素需要训练有素l l需要适应未来的临床研究体系需要适应未来的临床研究体系需要适应未来的临床研究体系需要适应未来的临床研究体系66 面对即将到来的基因组学新纪元面对即将到来的基因组学新纪元面对即将到来的基因组学新纪元面对即将到来的基因组学新纪元 --- --- --- ---肿瘤内科医生准备好了吗肿瘤内科医生准备好了吗肿瘤内科医生准备好了吗肿瘤内科医生准备好了吗 ？？？？ 67 谢谢 谢谢68。