循证证据级别与研究类型简介_2015.9.18.ppt

循证证据级别及研究类型简介 张张永燊燊 2015.9.18 本节学习目标 临床研究相关的名词解释： ——RCT，队列研究，回顾性研究，meat分析；非劣性设计，优 效性设计；如何估计样本量；P值的意义；不良事件、不良反 应、副作用的差别；森林图如何解读； 药理学相关名词解释： ——PK, PD,竞争性抑制剂, 竞争性抑制，非竞争性抑制剂，非竞 争性抑制剂，共价键，离子键，生物利用度，半衰期，半抑制浓 度IC50 临床研究证据级别 临床研究的证据级别分类 目前，被国际上广泛接受和使用的证据等级划分标准 主要来自牛津大学循证医学中心（Oxford Centre for Evidence-based Medicine）在2001年制定的证据等级 标准（证据水平分为5级，推荐建议分为A、B、C、D 4级）以及在2004年推出的将各个分级标准综合而形成 的GRADE标准（分为高、中、低、极低4个等级；推 荐建议只分为“强”、“弱”两级） 临床研究的证据级别金字塔 杨学宁.临床证据水平分级和推荐级别.循证医学.2003,3(20):111-3. RCT 临床研究的证据级别金字塔 SUNY Downstate Medical Center. Medical Research Library of Brooklyn 7Author | 00 Month YearSet area descriptor | Sub level 1 临床指南均给出证据推荐级别和证据水平 Update on Prevention of Cardiovascular Disease in Adults With Type 2 Diabetes Mellitus in Light of Recent Evidence: A Scientific Statement From the American Heart Association and the American Diabetes Association 8Author | 00 Month YearSet area descriptor | Sub level 1 临床指南均给出证据推荐级别和证据水平 Ⅰ类类 获获益〉〉〉风风 险险 应实应实施/给给予操作/治 疗疗 Ⅱa类类 获获益〉〉风险风险 需要有专门专门目的的 研究 实实施/给给予操作/治 疗疗是合理的 Ⅱb类类 获获益〉=风险风险 需要多个目的的研究 ，更多登记记数据会有 用 可考虑实虑实施/给给予操 作/治疗疗 Ⅲ类类 无获获益或 有害 A级 • 评估多个人 群 • 数据来自多 项随机临床试 验（RCT）或 荟萃分析 n推荐操作/治疗有 用/有效 n多项RCT或荟萃分 析提供了足够证据 n 推荐倾向于操作/ 治疗有用/有效 n 多项RCT或荟萃 分析得出的证据不 一致 n 关于有效性/疗效的 推荐未被广泛认可 n多项RCT或荟萃分 析得出的证据相当不 一致 n 推荐操作/治疗 没有用/无效，甚至 可能有害 n来自多项RCT或 荟萃分析提供了足 够证据 B级 • 评估人群有 限 • 数据来自单 项RCT或非随 机研究 n推荐操作/治疗有 用/有效 n 证据来自单项 RCT或非随机研究 n 推荐倾向于操作/ 治疗有用/有效 n单项RCT或非随 机研究得出的证据 不一致 n 关于有效性/疗效的 推荐未被广泛认可 n单项RCT或非随机 研究得出的证据相当 不一致 n 推荐操作/治疗没 有用/无效，甚至可 能有害 n证据来自单项 RCT或非随机研究 C级 • 评估人群非 常有限 •专家共识意见 ，病例研究， 或诊疗标 准 n 推荐操作/治疗有 用/有效 n专家共识意见，病 例研究，或诊疗标 准 n 推荐倾向于操作/ 治疗有用/有效 n专家意见有分歧 ，病例研究，或诊 疗标准 n 关于有效性/疗效的 推荐未被广泛认可 n专家意见有分歧， 病例研究，或诊疗标 准 n 推荐操作/治疗没 有用/无效，甚至可 能有害 •专家的共识意见， 病例研究，或诊疗 标准 临床研究类型简介 随机对照试验（Randomized Controlled Trial ） 基本方法: 将研究对象随机分组, 对不同组实施不同的干预, 以对照效果的不 同。

在研究对象数量足够的情况下, 这种方法可以确保已知和未知因素对各组 的影响相同 特征为： 1、随机分组 参加者（研究对象）被分配完全是随机的 （eg. 利用随机数字分组，研究者和研究对象双盲） 2、设置对照 ≥2组，通常有多个组别 3、施加干预 eg. 不同组别不同给药，或药物不同，或剂量不同 4、具有前瞻性 5、论证强度为最强金标准，临床证据分级中的Ⅰ级证据 王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbook RCT 举例： 以下均为随机对照试验 （Randomized Controlled Trial，RCT） Rosenstock J, et al. CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION. 2009; 25(10): 2401-2411. HbA1c安立泽® 5 mg安慰剂 n10392 基线均值(%)8.07.9 一项三期临床、随机双盲、安慰剂对照研究，纳入401例(18-77岁，7%≤HbA1c ≤10%)患者接受安立泽® 2.5mg(N=102)，5mg(N=106)，10mg(N=98)或安慰剂(N=95)治疗24周，对比各组HbA1c及FPG、PPG的变化 安立泽® 5 mg安慰剂 * P0.0001 校正后血糖自基线的平均变化 (mg/dl) FPGPPG 校正后HbA1c自基线的平均变化 (%) * Δ-0.65% † P=0.0074 † † † † †P=0.0009 安立泽®单药治疗—— 显著降低HbA1C、FPG和PPG (24周) DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2009; 32(9): 1649-1655. 安立泽® 5 mg+二甲双胍安慰剂+二甲双胍 一项随机双盲、安慰剂对照研究，743名T2DM患者(7%≤HbA1C ≤ 10%)接受安立泽®2.5mg/天(N=192)、 5mg/天(N=191)、10mg/天(N=181)或安慰剂(N=179)与稳定剂量的二甲双胍(1500-2500mg)联合治疗24周，对比各组HbA1c、 FPG及PPG的变化 校正后血糖自基线的平均变化(mg/dl) FPGPPG 校正后HbA1c自基线的平均变化 (%) * HbA1C Δ-0.83% (95%CI:-1.02, -0.63) * P0.0001 † † P≤0.0001 † † 安立泽®联合二甲双胍—— 显著降低HbA1C、FPG和PPG (24周) 安立泽®联合二甲双胍疗效不劣于格列吡嗪联合二甲 双胍(52周) 安立泽® + 二甲双胍格列吡嗪 + 二甲双胍 数据采用PP分析 一项多中心，随机双盲、平行组、活性对照、三期临床b、非劣效性试验，入选858例T2DM且HbA1c 6.5 – 10.0%成人患者，接受二甲双胍(稳定剂量≥1500mg/天)联合安立泽® (5mg/天 n=428)或格列吡嗪(根据需要5-20mg/天 n=430)治疗52周，比较两药联合二甲双胍的疗效与安全性 B. Göke, et al. Int J Clin Pract. 2010; 1-13. 校正后HbA1c自基线的 平均变化 (%) HbA1c安立泽®5 mg+二甲双胍 格列吡嗪+二甲双胍 n293293 基线均值(%) 7.5 7.5 若组间差异的95%CI 两端的上限0.35%，则结论为非劣效 Δ0.06% (95% Cl:-0.05, 0.16) Sorica BM et al .Am Heart J. 2011;162 818-25 SAVOR-TIMI 53研究 前瞻性安立泽®心血管事件研究 • 长期、国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、 IV期临床试 验 • 评估安立泽®治疗伴心脑血管高危风险的T2DM患者的有效性 和安全性 SAVOR-TIMI 53 研究优势 机构权威 Ø PI:Itamar Raz Hadassah Medical Organisation Ø Deepak Bhatt TIMI 人群广泛 Ø 全球788个研究中心参加 Ø 共纳入16492例2型糖尿病患者 设计严谨 Ø 纳入和排除标准 Ø 研究终点 Scirica BM et al. Am Heart J. 2011;162:818-825. 在2型糖尿病患者中评估安立泽® 心血管终点研究（SAVOR）设计 重要的次要终终点：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中、或 因心衰、不稳稳定型心绞绞痛及冠脉血运重建而导导致的住院 安立泽泽® 2.5 或5 mg/日 安慰剂 每6个月随访访视 最后访视 明确诊断为2型糖尿病 N = 16492 主要终终点： 心血管死亡、非致死性心肌 梗死、非致死性缺血性卒中 估计时间~ 5年 l MRF-多重心血管危险因素 3533人 l CVD-确诊的心脑血管疾病 12959人 随访 至少3年 随机化比例：1:1，双盲 根据eGFR给药 所有其他降糖处方 由治疗医生决定 SAVOR研究终点：安立泽®具有良好的心血管安全性 * *2年后的K-M事件发生率. HR: 危险比; K-M: Kaplan-Meier; Pbo: 安慰剂; Saxa: 安立泽® 天 7983 8071 7761 7836 7267 7313 4855 4920 851 847 安慰剂 安立泽® 8212 8280 达到终点的患者(%) 14 12 10 8 6 4 2 0 0180360540720900 HR 1.00; 95% CI, 0.89–1.12 P0.001 (非劣效性终点) P=0.99 (优效性终点) 安立泽®: 7.3%* 率/100 人-年 – 3.7 安慰剂: 7.2%* 率/100 人-年 – 3.7 •SAVOR研究主要终点：非致死性心肌梗死、缺血性卒中、心血管死亡 •Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013.10.1056/NEJMoa1307684. 与安慰剂比较，安立泽®在2年时不增加主要复合终点风险 (7.3% vs 7.2%; P0.001 非劣性检验; P=0.99 优 效性检验). 安立泽®和安慰剂组中预设的亚组间主要终点无差异. 艾塞那肽AMIGO研究：目的及设计 5 μg 艾塞那肽 BID 10 μg 艾塞那肽 BID 10 μg 艾塞那肽 BID 安慰剂对照临床试验开放延伸试验 治疗 (周) - 4 0430 34156 安慰剂导入期 5 μg 艾塞那肽 BID 安慰剂 BID 5 μg 艾塞那肽 BID •2型糖尿病患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究 •无洗脱期 – 早餐及晚餐前15分钟皮下注射艾塞那肽或安慰剂 DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005; 28:1092-1100. Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004; 27:2628-2635. Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005; 28:1083-1091. 本研究在二甲双胍和/或磺脲治疗后未能获得血糖控制的2型糖尿病患者中，评 价了艾塞那肽（艾塞那肽 BID）改善血糖控制的能力。

CONFIDENCE研究设计 筛选期 (3-7天) 艾塞那肽 5μg BID 治疗4w后，10μg BID 末次访视 (V1)W4(V2) W8(V3) W12(V4 ) W36(V6)W24(V5)W48(V7) 吡格列酮 起始剂量：30mg QD治疗4周后，45mg QD 胰岛素[精蛋白锌重组赖脯胰岛素混和注射液(25R)] 起始剂量：0.4 IU/kg/天 随访期 随机分组 W16(T1 ) W。