H高血压治疗进展.ppt

H型高血压的危害与型高血压的危害与治疗进展治疗进展 奥萨团队简介奥萨团队简介•“中国的Framingham”—— 10多万病例16年跟踪研究•“新英格兰医学杂志新英格兰医学杂志”和和“柳叶刀柳叶刀”等发表等发表SCISCI论文论文230230篇篇•20072007年年《《柳叶刀柳叶刀》》杂志所发文章被千人杂志所发文章被千人 医生网站推荐为医生网站推荐为“必读必读” •影响因子超过影响因子超过800800分分 被引用次数超过被引用次数超过80008000次次•2008年欧洲脑卒中防治指南首次引用中国研究成果•2008年9月启动2万余例中国最大样本的RCT研究——院长徐希平教授（哈佛大学、伊利诺伊大学）院长徐希平教授（哈佛大学、伊利诺伊大学）2020位国家特聘专家之一位国家特聘专家之一承担十七项国际科研项目承担十七项国际科研项目 获得科研经费六千多万美元获得科研经费六千多万美元获得获得NIHNIH资助最多的华裔科学家领导的医药研发团队资助最多的华裔科学家领导的医药研发团队哈佛大学获得最多资助项目的科学家哈佛大学获得最多资助项目的科学家# #《《ScienceScience》》20012001年年 * *美国千名医学家网站票选美国千名医学家网站票选奥萨医药研究院奥萨医药研究院——“H型高血压型高血压”研究先行者研究先行者H型高血压型高血压H-type HypertensionH-type Hypertension伴有血浆同型半胱氨酸伴有血浆同型半胱氨酸升高升高( (Hcy≥10umol/LHcy≥10umol/LHcy≥10umol/LHcy≥10umol/L) )的的原发性高血压定义为原发性高血压定义为H型高血压型高血压Hypertensive patients, Hypertensive patients, Hypertensive patients, Hypertensive patients, co-morbid with co-morbid with co-morbid with co-morbid with elevated plasma elevated plasma elevated plasma elevated plasma homocysteine levels, homocysteine levels, homocysteine levels, homocysteine levels, are defined asare defined asare defined asare defined as H-type hypertension. H-type hypertension. H-type hypertension. H-type hypertension. 胡大一胡大一 中华内科杂志中华内科杂志 2008, 47 (12)：：976-7NOTES: Estimates are age-adjusted. Starting with 1999 data,causes of death were coded according to ICD–10.SOURCE: CDC/NCHS, National Vital Statistics System.ChartbookHealth, United States, 2008中美心脑血管疾病死亡率趋势比较中美心脑血管疾病死亡率趋势比较Stroke1950196019701980199020002005Year10,00010010Deathsper100,000population(logscale)Heart disease19851990199520002005Year1501000Mortality(1/100000)50USALisheng Liu, Cardiovascular diseases in China, Biochem. Cell Biol. 85: 157–163 (2007)StrokeCHD13854211.146.6ChinaAsian Pacific Region Stroke (2002)127.6105.997.372.668.465.557.056.343.242.441.039.931.0020406080100120140ChinaJapan South KoreaVietnamMyanmarLaosIndonesiaUSACambodiaMalaysiaSingaporeThailandPhilippinesIncidence per 100,000Reference: Atlas of Heart Disease and Stroke. MacKay J and Mensah G. 2004. Geneva. WHO.Figures are not age-adjusted. All ages includedH型高血压的诊断型高血压的诊断20062006年美国年美国年美国年美国AHAAHA指南，指南，指南，指南，高同型半胱氨酸血症高同型半胱氨酸血症高同型半胱氨酸血症高同型半胱氨酸血症   ：空腹血浆：空腹血浆：空腹血浆：空腹血浆hcy>10umol/Lhcy>10umol/LJANA.2004；7；11-24Circulation, 2006,113:e409—449中华内科杂志，2008，vol.47,NO12我国高血压发展趋势我国高血压发展趋势2005年中国高血压防治指南 中美心脑血管事件危险因素对比证实 H H型高血压型高血压是导致我国脑卒中高发的最主要原因是导致我国脑卒中高发的最主要原因1.Hcy1.Hcy与叶酸水平数据分别来自与叶酸水平数据分别来自HOPE-2HOPE-2和依叶注册临床试验和依叶注册临床试验2.N Engl J Med 2006;354.3.JAMA. 2003;289:2363-23694. 北京大学学报北京大学学报(医学版医学版) 2007;(39) 614-6185、、Blood Pressure, 2001;10:190-1926、、[J]. Circulation 2008;117; e50-81, e102-119 美国中国对比观察Hcy病理作用示意图病理作用示意图同型半胱氨酸是一种含硫基氨基同型半胱氨酸是一种含硫基氨基同型半胱氨酸是一种含硫基氨基同型半胱氨酸是一种含硫基氨基酸，是蛋氨酸代谢产物酸，是蛋氨酸代谢产物酸，是蛋氨酸代谢产物酸，是蛋氨酸代谢产物氧化应激反应，导致内皮细胞和内氧化应激反应，导致内皮细胞和内质网损伤质网损伤破坏机体凝血和纤溶之间的平衡，破坏机体凝血和纤溶之间的平衡，使机体处于血栓前状态使机体处于血栓前状态 引起血管平滑肌细胞的增殖和胶原引起血管平滑肌细胞的增殖和胶原的合成的合成加速动脉粥样硬化的进程加速动脉粥样硬化的进程 Stroke. 2004;35:345-347.Stroke. 2004;35:345-347.多项大型流行病学研究荟萃分析血浆血浆Hcy增加增加5 5µmol/Lmol/L，脑卒中风险增加，脑卒中风险增加59%59%　　　　　　　　研究类型研究类型研究数研究数例数例数相对危险度相对危险度合计危险度合计危险度缺血性心脏病缺血性心脏病:MTHFR46121931.43(1.11 to 1.84)前瞻性研究前瞻性研究*1631441.32(1.19 to 1.45)深部静脉血栓深部静脉血栓:MTHFR2634391.60(1.15 to 2.22)1.60(1.15 to 2.22) 脑卒中脑卒中:MTHFR712171.65(0.66 to 4.13)前瞻性研究前瞻性研究*86761.59(1.29 to 1.96)1.33(1.22 to 1.46)1.33(1.22 to 1.46)1.59(1.30 to 1.95)同型半胱氨酸增加同型半胱氨酸增加 5μmol / L5μmol / LBMJ,2002,325:1202-1206冠动脉造影冠动脉造影例数例数年龄年龄血浆血浆HcyP值值正常正常1652.1±2.610.59±0.43<0.02单支病变单支病变2947.1±1.615.2±1.81=0.16双支病变双支病变3554.7±1.617.41±2.03<0.053支病变支病变3755.9±1.419.49±1.98<0.006刘海波、惠汝太等，中华内科杂志 1999, 38（12）:821Hcy水平越高，冠动脉病变的支数越多冠脉狭窄的患者降冠脉狭窄的患者降hcy治疗可以显著治疗可以显著提高提高5年生存率年生存率 H型高血压增加心脑血管事件型高血压增加心脑血管事件2828倍倍051015202530ReferenceCholesterolSmokingHypertension No Elevated Fasting Homocysteine Elevated Fasting HomocysteineRisk Factors JAMA. 1997;277:1775-1781.Relative Risk (Vascular Disease)H型高血压型高血压中国安庆社区研究证实中国安庆社区研究证实H H型高血压型高血压( (≥≥≥≥10umol/L10umol/L) )显著增加心脑血管事件风险显著增加心脑血管事件风险n n研究目的：研究目的：研究目的：研究目的：n n评价我国人群高评价我国人群高评价我国人群高评价我国人群高HcyHcy与心脑与心脑与心脑与心脑血管事件的关联血管事件的关联血管事件的关联血管事件的关联n n高血压与高高血压与高高血压与高高血压与高HcyHcy对心脑血管对心脑血管对心脑血管对心脑血管事件的联合作用事件的联合作用事件的联合作用事件的联合作用n nMTHFRMTHFR基因型、高基因型、高基因型、高基因型、高HcyHcy血症血症血症血症对心脑血管事件发生的修饰对心脑血管事件发生的修饰对心脑血管事件发生的修饰对心脑血管事件发生的修饰作用作用作用作用n n方法：方法：方法：方法：n n巢式病例对照（巢式病例对照（巢式病例对照（巢式病例对照（1995-20061995-2006））））n n人群：安庆地区，人群：安庆地区，人群：安庆地区，人群：安庆地区，3916539165人人人人n n平均随访期：平均随访期：平均随访期：平均随访期：6.26.2年年年年n n病例：随访中发生心脑血管病例：随访中发生心脑血管病例：随访中发生心脑血管病例：随访中发生心脑血管事件存活或死亡的病人事件存活或死亡的病人事件存活或死亡的病人事件存活或死亡的病人n n对照：按照年龄、性别、入对照：按照年龄、性别、入对照：按照年龄、性别、入对照：按照年龄、性别、入组时间进行配对组时间进行配对组时间进行配对组时间进行配对Li J et al. 2009 (paper under review)P<0.001P=0.001P<0.001P=0.002遗传因素决定了中国人群易发生遗传因素决定了中国人群易发生高高Hcy血症与血症与H型高血压！！型高血压！！同型半胱氨酸代谢通路MTHFRVB25’,10’ 甲基四氢叶酸甲基四氢叶酸Betaine同型半胱氨酸同型半胱氨酸蛋氨酸蛋氨酸MTR5’ 甲基四氢叶酸甲基四氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸VB12VB6SAMSAHBHMTDimethylglycineMTHFRMTHFRMTHFRMTHFR是同型半胱氨酸通路中一重要代谢酶，该酶活性的改变能显著性影响体是同型半胱氨酸通路中一重要代谢酶，该酶活性的改变能显著性影响体是同型半胱氨酸通路中一重要代谢酶，该酶活性的改变能显著性影响体是同型半胱氨酸通路中一重要代谢酶，该酶活性的改变能显著性影响体内同型半胱氨酸的水平内同型半胱氨酸的水平内同型半胱氨酸的水平内同型半胱氨酸的水平MTHFR C677TMTHFR C677TMTHFR C677TMTHFR C677T位点的遗传变异属于常染色体隐性突变位点的遗传变异属于常染色体隐性突变位点的遗传变异属于常染色体隐性突变位点的遗传变异属于常染色体隐性突变（（（（CC  CT   TTCC  CT   TT）））），带有，带有，带有，带有677TT677TT677TT677TT基因型个体，特别在叶酸缺乏时，呈现异常高的同型半胱氨酸水平基因型个体，特别在叶酸缺乏时，呈现异常高的同型半胱氨酸水平基因型个体，特别在叶酸缺乏时，呈现异常高的同型半胱氨酸水平基因型个体，特别在叶酸缺乏时，呈现异常高的同型半胱氨酸水平C677TD919GAm J Epidemiol. 2000; 151: 862–877北京大学学报（医学版）北京大学学报（医学版）2007；；(39)614-618MTHFR 基因基因 C677T 变异存在巨大的地区差异性变异存在巨大的地区差异性MTHFR C677T MTHFR C677T 基因型基因型与同型半胱氨酸（与同型半胱氨酸（HcyHcy）水平关系密切）水平关系密切P=0.000P=0.000Huo et al. 2010 (paper under review)高血压患者高血压患者TTTT基因型基因型HcyHcy水平约比水平约比CC/CTCC/CT基因型高一倍基因型高一倍Lancet 2005; 365: 224–32Meta分析表明分析表明MTHFR C677T TTMTHFR C677T TT基因型与脑卒中发生显著正相关基因型与脑卒中发生显著正相关(OR=1.26; 95%CI: 1.14-1.40)我国研究我国研究MetaMeta分析同样表明：分析同样表明：MTHFR C677T TTMTHFR C677T TT基因型与脑卒中发生显著正相关基因型与脑卒中发生显著正相关(OR=1.50; 95%CI: 1.23-1.84)(OR=1.50; 95%CI: 1.23-1.84) Cerebrovasc Dis 2008;26:48–62 H型高血压：我国高血压患者75%伴有HCY增高91%63%75%李建平等：北京大学学报（医学版）李建平等：北京大学学报（医学版）2007；（；（39)614-618治疗治疗H型高血压是预防卒中的最佳策略型高血压是预防卒中的最佳策略n n来自来自PolypillPolypill的概念的概念n n不同危险因素对不同危险因素对IHDIHD和卒中的作用强度不同和卒中的作用强度不同BMJ 2003;326;1419Hcy是脑卒中复发的独立危险因素临床内科杂志临床内科杂志 2009;26:666-668v1823例初发卒中， 4.5年随访v校正年龄、性别、吸烟、饮酒等传统危险因素v高hcy显著增加初发脑卒中患者心脑血管事件再发风险 54%↑v高hcy显著增加初发脑卒中患者脑卒中复发风险 74%↑依叶依叶® ®药物基因组为先导的首创组方药物基因组为先导的首创组方MTHFR TT基因型基因型的高血压患者对的高血压患者对ACEI类药物更敏感类药物更敏感H型高血型高血压患者压患者JAMA. 2008 May 7;299(17):2027-36. WAFACS, n=5442，，7.3 yrs of follow-up；；The combination of ACEI and folic acid further reduced CVD events by 19%.研究证实：研究证实： ββ阻滞剂阻滞剂与与降降HcyHcy药物合用药物合用没有任何获益没有任何获益 ACEIACEI与与降降HcyHcy药物合用进一步药物合用进一步获益获益19%19% ARBARB、、CCBCCB与与降降HcyHcy药物合用药物合用能否获益？能否获益？ 待研究！待研究！依那普利全球首次科学地评价肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂对具有其主要适应症的高血压患者死亡率影响的研究。

研究设计研究设计l严格纳入严格纳入2001-20112001-2011年间全球年间全球2020个心血管个心血管病发病率－死亡率临病发病率－死亡率临床实验床实验l包含了包含了158998158998名病名病人，随机治疗分为人，随机治疗分为7140171401人服用人服用RAASRAAS阻滞阻滞剂，剂，8759787597人对照组人对照组应用应用RAASRAAS抑制剂类降压药物与同一时期应用其它降压药物的高血压患者相比抑制剂类降压药物与同一时期应用其它降压药物的高血压患者相比降低总死亡率和心血管病死亡率额外获益分别为降低总死亡率和心血管病死亡率额外获益分别为5%5%和和7 7％％(HR0.93;p=0.018 ）应用应用ACEIACEI类降压药比其它降压药能额外降低类降压药比其它降压药能额外降低10%10%总死亡总死亡率（率（p=0.036)p=0.036)，而，而ARBARB类降压药却没有额外获益类降压药却没有额外获益结论结论l在大量同期使用其他降低风险的治疗（包在大量同期使用其他降低风险的治疗（包括他汀，抗血小板治疗，利尿剂）的基础上，括他汀，抗血小板治疗，利尿剂）的基础上，ACEIACEI仍可进一步降低仍可进一步降低10%10%总死亡率；总死亡率；lACEIACEI应作为高血压患者治疗的首选基础用应作为高血压患者治疗的首选基础用药，药，ARBARB应该用于应该用于ACEIACEI不能耐受的患者。

不能耐受的患者《2010中国高血压防治指南（修订版）》2010中国高血压防治指南最新的2010高血压指南（修订版）指出：高同型半胱氨酸血症高同型半胱氨酸血症(HHcy）是）是心脑血管的危险因素；高同型半胱氨酸血症高同型半胱氨酸血症(HHcy）的值为）的值为≥10μmol/L；依那普利叶酸片降压降依那普利叶酸片降压降Hcy，多效综合干，多效综合干预，更适合中国人群预，更适合中国人群 降低降低HcyHcy水平水平 降血压降血压 显著降低显著降低 脑卒中脑卒中国家国家I类新药类新药 依那普利叶酸片依那普利叶酸片依叶依叶® ®针对针对TTTT基因修饰配对基因修饰配对P=0.35P=0.006 依那普利叶酸片疗效在纯合突变依那普利叶酸片疗效在纯合突变TTTT型病人显著优于野生型病人显著优于野生CCCC型病人型病人Huo et al. 2010 (paper under review)循证证实：循证证实：依叶依叶®治疗治疗H型高血压疗效优于单方联用型高血压疗效优于单方联用孙宁玲等孙宁玲等.中国新药杂志中国新药杂志,2009,18(17):1635-40降低降低HcyHcy相对有效率提高相对有效率提高10%10%，降压或降低，降压或降低HcyHcy提高提高22%22%3.T The renin-angiotensin system may be involved in both the he renin-angiotensin system may be involved in both the development of hypertension and the metabolism of Hcy development of hypertension and the metabolism of Hcy Cell Biochem Biophys. 2010  ; 57: 49–58↑依叶复方依叶复方同时相调控同时相调控HCYHCY及及ACEACEH H型高血压诊断标准：高血压型高血压诊断标准：高血压+ +血浆血浆HcyHcy大于大于10umol/l10umol/lH H型高血治疗方案：口服依叶片型高血治疗方案：口服依叶片10.8mg/d10.8mg/d-----卫生部脑卒中筛查与防控项目组卫生部脑卒中筛查与防控项目组重视重视国家地区特征性国家地区特征性危险因素，危险因素，综合防治，合防治，窗口前移窗口前移H型高血型高血压是其中的重要是其中的重要筛查指指标之一之一----卫生部生部脑卒中筛查与防治工程委员会脑卒中筛查与防治工程委员会卫生部脑卒中筛查与防治工程委员会办公室卫生部脑卒中筛查与防治工程委员会办公室关于加强同型半胱氨酸（关于加强同型半胱氨酸（Hcy）监测，积极控制）监测，积极控制“H型高血压型高血压”的通知（的通知（2012年年4月）月）内容总结内容总结脑卒中是我国居民第一位死因脑卒中是我国居民第一位死因脑卒中是我国居民第一位死因脑卒中是我国居民第一位死因HH型高血压型高血压型高血压型高血压增加脑卒中风险增加脑卒中风险2828倍倍我国约我国约75%75%的高血压患者为的高血压患者为H H型高血压型高血压n n依那普利叶酸片依那普利叶酸片依那普利叶酸片依那普利叶酸片——全球唯一获准治疗全球唯一获准治疗全球唯一获准治疗全球唯一获准治疗HH型高血压且型高血压且型高血压且型高血压且在心脑血管领域唯一具有基因导向治疗的药物在心脑血管领域唯一具有基因导向治疗的药物在心脑血管领域唯一具有基因导向治疗的药物在心脑血管领域唯一具有基因导向治疗的药物依那普利叶酸片依那普利叶酸片依那普利叶酸片依那普利叶酸片—H型高血压治疗的最佳方案型高血压治疗的最佳方案所有临床医生联合起来，一起走到心脑血管病所有临床医生联合起来，一起走到心脑血管病所有临床医生联合起来，一起走到心脑血管病所有临床医生联合起来，一起走到心脑血管病预防的最前沿！预防的最前沿！预防的最前沿！预防的最前沿！   Fight Stroke and Heart Attack On the Front!Fight Stroke and Heart Attack On the Front!。