AutoDock42官方使用教程中文版(Bioms小组翻译)AutoDock42.pdf

1 生物分子模拟论坛 www bioms org AutoDock使用教程翻译版V1 0 By BioMS 小组 AutoDock Version 4 2 Automated Docking of Flexible Ligands to Flexible Receptors Garrett M Morris David S Goodsell Michael E Pique William Lindy Lindstrom Ruth Huey Stefano Forli William E Hart Scott Halliday Rik Belew and Arthur J Olson 翻译人员 川大翻译人员 川大 灰太狼 天理灰太狼 天理 小新 中大小新 中大 小肽 大工小肽 大工 阿里巴巴阿里巴巴 2012 11 20 2 生物分子模拟论坛 www bioms org 目目 录录 自动对接自动对接 引言 方法概述 新版更新内容 理论基础理论基础 自由能函数的概述 使用使用AutoDock 第一步 准备坐标文件 使用 AutoDockTools 生成PDBQT 文件 第二步 运行 AutoGrid 利用 AutoDockTools 创建 grid 参数文件 GPF 第三步 使用AutoDock进行对接 在 AutoDockTools 中生成对接参数文件 DPF 第四步 评价对接结果 对接记录文件中的信息 使用 AutoDockTools 分析对接结果 附录附录1 AutoDock 文件格式文件格式 PDBQT格式的坐标文件 AutoGrid 格点参数文件 GPF 原子参数文件 格点文件 Map 格点的力场文件 AutoDock 对接参数文件 DPF 格式 附录附录2 利用 利用AutoDock 对接柔性环对接柔性环 引言 柔性环 参考文献 附录 附录 3 AutoDock 参考文献参考文献 3 生物分子模拟论坛 www bioms org 自动对接自动对接 引言引言 Autodock 是一个用于预测配体和生物大分子靶标之间相互作用的自动化程序 开发这一程序的灵感源于设计生 物活性化合物中遇到的问题 特别是计算机辅助药物设计领域 生物大分子的 X 射线衍射技术的进步为我们提 供了更多重要的蛋白和核酸分子的结构 这些结构可以作为生物活性物质的靶标 用于控制动植物的疾病 或 者可以使人们简单的理解活性物质在生物学方面的作用机理 准确的了解蛋白靶标和这些活性小分子之间的相 互作用是十分重要的 因此 我们的目标就是为科研工作者提供一个计算工具 帮助他们研究蛋白质与小分子 复合物的相互作用 任何对接计算都有两个相互矛盾的方面需要平衡 在尽可能精准的计算与合理 有限 的计算资源之间达到一 个平衡 理想的步骤是通过搜索整个系统可能的自由度 在底物和目标蛋白的结合能中找到全局能量极小值 然而这样的工作只能在大型的工作站上实现 并且耗费和结构生物学家进行晶体结构修饰相当的时间 为了解 决这一问题 很多对接软件简化了对接的步骤 Autodock 通过两种方法的结合使用解决了以上的问题 快速的 基于格点能量的计算方法 rapid grid based energy evaluation 和有效的扭转自由度搜索方法 efficient search of torisional freedom 此教程介绍了 Autodock 使用的方法 原理 和文件格式 同时也提供了如何使用 AutoDockTools 生成对应的文 件以及分析结果的方法 4 生物分子模拟论坛 www bioms org 开始使用开始使用 Autodock 生物分子模拟论坛 www bioms org 为各位愤青提供一个纯学术交流平台 我们倡导Free的分享精神 让大家在一个浓郁的学术 氛围中讨论和交流 此AutoDock译文则是在这种精神的鼓舞下应运而生的 在此感谢各位译者的无私奉献 本译文为第一版 参与者均为各高校的在读硕士 博士 也有言不达意之处 希望各位读者将发现的问题或疑问及时反馈到生物分 子模拟论坛的分子对接板块上 我们的志愿者将不定期的对教程进行修改和完善 并添加相应的使用实例 尽请期待 AutoDock 和其图形化界面准备工具 AutoDockTools可在以下网址获得 http autodock scripps edu 该站点同样包括众多关于 AutoDock使用的资源 包含详细的 AutoDock基础使用教程 柔性环状结构的配体对 接教程以及利用 AutoDock 进行虚拟筛选的教程 可以在下列网址获得 http autodock scripps edu faqs help tutorial 5 生物分子模拟论坛 www bioms org AutoDock 的计算通过以下几步实现 1 使用 AutoDockTools准备体系的坐标文件 PDBQT文件 2 使用 AutoGrid 预算原子亲和力 3 使用 AutoDock把配体对接入受体的活性位点 4 利用 AutoDockTools对结果进行分析 步骤 1 体系坐标文件的准备 AutoDock4 2 的坐标参数文件仅使用蛋白 配体和其极性氢原子的坐标 PDBQT 格式 PDB的一种扩展格式 文件被用于保存体系的坐标 PDBQT文件中还包含了原子的部分电荷以及原子类 型 现有的 AutoDock力场对于最常见的原子采用几种不同的原子类型进行描述 比如区分了脂肪族的 C原子和 芳香环 C原子 区分了形成氢键的极性原子与不形成氢键的极性原子 PDBQT文件也包含关于扭转自由度的相 关信息 当蛋白质中的一些特定残基的侧链被考虑为柔性残基时 软件会生成一个单独的 PDBQT文件用于描述 侧链的坐标信息 在绝大多数情况下 AutoDockTools将从传统的 PDB文件生成 PDBQT文件 步骤 2 AutoGrid格点能的计算 快速的能量计算通过预算对接配体分子中的每个原子类型的亲和力得以实现 在 AutoGrid步骤中蛋白质被嵌入 一个三维网格中 在每个格点上放置一个探针原子 这个原子与蛋白的相互作用能量被赋予该格点 AutoGrid 计算的格点亲和力包括配体中每种原子类型的亲和力 典型的有碳 氧 氮 氢原子类型 当然还包括了静电 势能和去溶剂化效应 在之后的 AutoDock的计算过程中 指定的配体构象能量将通过格点能量值进行计算 步骤 3 使用 AutoDock进行对接 对接过程中将使用多种构象搜索方法中的一种 最有效的方法是拉马克遗传算 法 LGA 但是传统的遗传算法和模拟退火的方法也可以用于构象搜索 对于典型的系统 AutoDock通过数次 运行得到数个对接后的构象 然后结合预测能量的分析与结果的一致性来找到最合理的构象 步骤 4 使用 AutoDockTools进行分析 AutoDockTools包括一系列用于分析对接结果的方法 其中有根据构象相 似性进行的聚类分析 构象可视化分析 配体 蛋白相互作用可视化分析以及由 AutoGrid得到的亲和力可视化分 析 新版本更新内容新版本更新内容 AutoDock 4 2与 AutoDock 3 0相比强化的地方 侧链的柔性化处理 AutoDock 4 2允许考虑受体上有限的侧链柔性 这一特性是通过将受体分成两个文件来实现 的 刚性的部分通过 AutoGrid进行能量估算 柔性的部分使用和对柔性配体一样的方式进行处理 6 生物分子模拟论坛 www bioms org 力场 AutoDock 4 2的力场可用于估算配体结合到受体上的结合自由能 这一力场包括了一个升级的基于电荷的 去溶剂化项 改进了的氢键指向性和对于未结合状态的模型 扩展的原子类型 系统添加了卤素原子和常见的金属离子类型 并为其生成了对应的参数文件 去溶剂化模型 去溶剂化模型现已支持系统所有的原子类型 而不像以前只支持碳原子 因此 AutoGrid 已不 再使用 constant函数 因为极性原子的去溶剂化已经可以处理 新的模型需要用 AutoGrid计算生成一个新的 map文件 这一文件包含了基于电荷的去溶剂化信息 未结合态 有一些模型可用于估算未结合态体系的能量 包含了一个扩展的模型和一个将未结合态作为类似于 蛋白结合态处理的模型 AutoDock4 2 针对于 Autodock4 0的更新 默认的未结合态 未结合态的默认模型已经将从 extend 转变成 bound unbound 这是为了解决之前立体位阻 较大的配体的问题 通过调用关键词 unbound extended 之前的 extend 模型任可在 AutoDock4 2中使用 兼容性 我们确保在 AutoDock4 0中可用的对接文件同样可在 AutoDock4 2中使用 软件技术支持软件技术支持 AutoDock 是免费软件 但是由于支持经费有限 我们不能对安装和使用中出现的具体问题进行快速的响应 虽 然这里有一份 AutoDock使用教程 但是同样需要用户具有一些 Unix 的基本知识 如果你还需要一些帮助的 话 1 找你当地懂 Unix的人帮忙 2 登录 AutoDock的 FAQ 网站 http autodock scripps edu faqs help 3 如果你不能找到你问题的答案 把你的问题提交到 AutoDock的 List ADL 或者 AutoDock的论坛上 那里有 很多计算化学软件使用高手和一些可能知道你问题答案的 AutoDock的用户 你可以在下列网址找到 ADL 的更 多信息 http mgldev scripps edu mailman listinfo autodock AutoDock的论坛网站为 http mgl scripps edu forum 4 如果以上的方法你尝试了都不行 请给 goodsell scripps edu 发邮件询问AutoGrid或者AutoDock的相关问题 或 者给rhuey scripps edu发邮件询问AutoDockTools的相关问题 7 生物分子模拟论坛 www bioms org 谢谢您的理解 E mail address Arthur J O1son Ph D o1son scripps edu David S Goodsell Ph D goodsell scripps edu Ruth Huey Ph D rhuey scripps edu Fax 858 784 2860 The Scripps Research Institute Molecular Graphics Laboratory Department of Molecular Biology Mail Drop MB 5 10550 North Torrey Pines Road La Jolla CA 92037 1000 U S A 8 生物分子模拟论坛 www bioms org ij 理论基础理论基础 自由能函数的概述自由能函数的概述 AutoDock 4 2 使用一种半经验的自由能力场估算对接模拟中的构象 该力场的参数是由大量蛋白质 抑制剂 复合物相关数据进行拟合得到 这些抑制剂结构已知且抑制常数 Ki也已测得 通过力场估算结合自由能分两步进行 配体和蛋白起始时处于未结合态 第一步是通过未结合态到结合态时 配体和蛋白的改变估算分子内能量 第二步是通过结合态时蛋白和配体间的相互作用估算分子间能量 力场包含了 6对估算值 V 和在结合过程中损失的构象熵变 Sconf 其中 L代表配体 P 代表受体 如蛋白 每对估算值 V 都包含了分散 排斥能 氢键能 静电势能和去溶剂化自由能 9 生物分子模拟论坛 www bioms org 权重常数 W已经由一系列实验测定的结合常数进行过优化 用于校正经验自由能 第一项是典型的 6 12势用 于描述分散 排斥能 这项参数是基于 AMBER力场的 第二项是基于 10 12势的氢键项 参数 C和 D用于指定由 N和 O作为氢键受体形成的。