拉莫三嗪个体化给药临床药师指引主要内容.docx

拉莫三嗪个体化给药临床药师指引主要内容拉莫三嗪是一种新型的苯三嗪类抗癫痫药物，2005年在国内上市其作 用机制是通过阻滞突触前膜电压门控钠通道和抑制病理性谷氨酸释放,从 而抑制谷氨酸诱发的动作电位的爆发，进而稳定神经元细胞膜作为一种 广谱的抗癫痫药，拉莫三嗪临床上主要用于部分性和全身性癫痫发作的单 药治疗或辅助治疗，还可作情感稳定剂治疗I型双相情感障碍与经典抗癫痫药相比，拉莫三嗪具有耐受性良好、酶诱导和酶抑制不明显、 妊娠期毒性较小等优点然而，在临床治疗中拉莫三嗪容易发生皮肤不良 反应,部分可转为严重威胁生命的皮肤反应,其中低龄患者、合并使用丙 戊酸、初始剂量过高、剂量递增过快是引起皮肤不良反应的重要因素本指引列出了儿童和成人患者单药和添加疗法下拉莫三嗪的推荐剂量调 整方案，临床药师可根据患者年龄、体重、生理状况、合并用药情况，结 合临床疗效，为患者选择个性化的用药方案同时，本指引列出拉莫三嗪治疗癫痫的参考浓度范围和预警值，以及治疗 双相情感障碍的预警值，作为剂量调整和预判不良反应的参考由于不同 患者的生理和病理状态不同，以及存在基因多态性，即使按照推荐的给药 方案给予拉莫三嗪治疗，该药的药动学行为和最佳治疗浓度依然可能存在 明显的个体间差异，临床药师应注意观察拉莫三嗪在不同患者的代谢特征 和最佳治疗浓度。

患者的合并用药情况、妊娠状态、代谢酶（UDP-葡萄糖醛酸转移酶）功 能等因素可能显著影响拉莫三嗪的体内血药浓度水平,造成治疗无效或诱 发不良反应，对处于特殊生理、病理状态以及更改合并用药情况的患者应 尤其注意监测血药浓度水平本指弓I总结了拉莫三嗪人体血药浓度监测的目标人群、一般要求和常规检 测分析方法，也总结了目前拉莫三嗪基因多态性在中国人群中的研究，供 临床药师和血药浓度监测技术人员选择本指引基于国内外拉莫三嗪说明书及相关临床研究证据,制定拉莫三嗪推 荐的剂量调整方案和血药浓度监测方法,为临床药师针对拉莫三嗪的个体 化用药提供参考意见拉莫三嗪的用法用量拉莫三嗪主要适应症为癫痫发作，包括12岁以上儿童及成人的单药治疗, 2岁以上儿童及成人的添加治疗;也用于治疗双相情感障碍I型急性情绪 发作，不推荐用于治疗急性躁狂或者混合发作（超说明书用药）其用法 用量、剂量调整介绍如下：1. 单药治疗癫痫说明书仅批准用于成人及12岁以上儿童:单药治疗的初始剂量是25 mg ,每日一次，连服两周，剂量递增方法见 图lo最大增加量为50-100 mg ,直至达到最佳疗效通常达到最佳疗效的维持剂量为100-200 mg/日，每日一次或分两次给药。

但有些病人 每日需服用500 mg拉莫三嗪才能达到所期望的疗效第1~2周第3~4周第5周及以后第1~2周第3~4周第5周及以后图1为成人及12岁以上儿童单药治疗时所推荐的剂量递增方法2. 合并用药治疗癫痫(1)成人及12岁以上儿童：合并用药治疗癫痫时推荐的剂量递增方法如图2,影响拉莫三嗪葡萄糖醛 酸化的药物如表lo剂量递增应循序渐进，切勿加量过快、过大，并尽量 避免合并使用影响葡萄糖醛酸化的药物割5MI及以灯割5MI及以灯图2为成人及12岁以上儿童合并用药治疗癫痫时推荐的剂量递增方法表1其他药物对拉莫三嗪葡萄糖醛酸化的影响*单用孕激素不能改变拉莫三嗪的血药浓度，因此只合用孕激素不需要调整拉莫三嗪的 剂量明显抑制拉莫三嗪葡萄糖醛酸化的药物明显诱导拉莫三嗪葡萄糖醛酸化的药物不明显诱导或抑制拉莫三嗪葡萄糖醛酸化的药物丙戊酸盐卡马西平锂剂苯妥英丁氨苯丙酮扑米酮奥氮平苯巴比妥奥卡西平利福平非尔氮脂洛匹那韦/利托那韦加巴喷丁阿扎那韦/利托那韦左乙拉西坦现雌醇/左块诺孕酮合剂*普瑞巴林 托毗酯嗖尼沙胺阿立哌嗖（2）儿童（2・12岁）：2-12岁儿童药物合并用药治疗时可参考图3推荐的剂量递增方法，可根据患儿体重计算理论用药剂量，体重＜30 kg儿童的维持剂量可结合临床疗效增加50%。

相对于12岁以上人群，12岁以下儿童的拉莫三嗪初始剂量应更低,加药应更缓慢,通常需要数周甚至数月才可达到个体的最佳维持剂量2~5岁的病人中拉莫三嗪清除率较高，所需的维持量可选择在推荐剂量范围的上限目前国内尚未上市小剂量拉莫三嗪分散片（2 mg或5 mg/片)，若患者能获得小剂量片，建议先根据患者体重计算得到非整数片, 可给予不超过推荐剂量的最高片数3)加用或撤去酶诱导剂或抑制剂拉莫三嗪单药治疗期间合用酶诱导剂，应从加药当天开始调整拉莫三嗪的 用量,依据临床反应，每周调整不超过50 ~ 100 mg ;如需撤去酶诱导剂， 为达到与前一致的有效血药浓度水平，可按照图4调整给药方案，最终 拉莫三嗪可能需要减少至原来剂量的50%拉莫三嗪合并酶抑制剂期间 撤去酶抑制剂，可按照图5方法调整用药方案3. 双相情感障碍美国食品药物监督管理局和欧洲药品管理局已经批准拉莫三嗪用于治疗 18岁以上的双相情感障碍患者成人服用拉莫三嗪合并用药治疗双向情 感障碍可参考图6推荐的剂量递增方法，若要撤去合用的酶诱导或抑制 剂的用药调整原则可参考图7方法第3~4罔第3~4罔彼S周及以后体儿童 的维持制IK第1周第2周第3周第4周第5周图4为拉莫三嗪合并酶诱导剂转为单药治疗癫痫的剂量调整方法第1周第2周第3周维持剂量图5为拉莫三嗪合并丙戊酸转为单药治疗癫痫的剂量调整方法第1~2视第3~4周第5周第6周第7周图6为成年患者合并用药治疗双向情感障碍的剂量递增方法第1周第2周第3周第1周第2周第3周图7为成年患者合并用药转为单药治疗双相情感障碍剂量调整方法4. 老年患者目前关于65岁以上癫痫或双相情感障碍患者使用拉莫三嗪的临床研究 数据较缺乏。

一般而言，由于身体器官机能的减退和复杂的合并用药情况, 老年患者给药方案的选择应非常慎重，通常从最低剂量开始逐渐加量5. 肝功能损伤患者肝功能损伤患者的加药方案和维持剂量需根据临床表现进行调整，一般而 言，根据患者肝功能损伤程度维持剂量可参考图1至图6方法进行调整: 轻度(Child-Pugh A级)肝功能损伤患者的维持剂量：减少25% ;中度(Child-Pugh B级)肝功能损伤患者的维持剂量:减少25%~50% ; 重度(Child-Pugh C级)肝功能损伤患者的维持剂量：减少50%~75%表2拉奠三嗪在肝硬化病人中的清除率和半衰期⑴*根据Child-Pugh改良分级法将肝硬化程度分为A、B, C三级A级B级C级无腹水C级有腹水对照组清除率0. 300. 240.210. 150. 34半衰期（h）467267100336 .肾功能损伤患者 急性肾功能损伤病人的药动学参数个体间差异较大，血浆半衰期部分可高 达正常人的2倍轻度肾功能不全者无需进行剂量调整，若患者的肌酉干 清除率低于10 mL/min ,建议每两天口服100 mg拉莫三嗪在透析期 病人中拉莫三嗪的用药目前研究尚不明确。

表3拉莫三嗪在肾功能损伤病人中的清除率和半衰期⑴急性肾损伤透析间期透析期对照组清除率(mL/min/kg)0. 420. 331.57/半衰期（h）42.957.413.026.27.皮肤反应患者发生皮肤不良反应的危险因素有：患者年龄较小（2〜17岁）、合并使用 丙戊酸、初始剂量过高和剂量递增过快等,按照本指引调整用药方案，可 减少皮肤不良反应的发生率绝大部分威胁生命的皮肤反应发生在初次给 药后第2~8周，但服药6个月后依然可能出现危及生命的皮肤反应哪怕患者出现的皮疹开始症状可能较轻，仍有可能在后续转为严重危及生 命的皮肤反应，因此出现皮疹后应停用拉莫三嗪，除非有证据表明该皮疹 非药物引起。