预防急性深静脉血栓形成临床试验的一般考虑.总结
7页1、发布日期 20061124 栏目 化药药物评价临床安全性和有效性评价 标题 预防急性深静脉血栓形成临床试验的一般考虑 作者 王涛 高晨燕 赵慧玲 张明平 王庆利 部门 正文内容 审评四部王 涛、高晨燕、赵慧玲、张明平、王庆利一、概述 静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE)包括肺栓塞(pulmonary embolism,PE)和深静脉血栓形成(deep venous thrombosis,DVT),据国外文献资料,每年静脉血栓栓塞症的发病率约为23/1,000,为临床常见病,近年来有上升趋势。PE与DVT是VTE疾病过程中的两种重要临床表现,几乎所有的PE来源于肢体的DVT,PE经常是DVT致命的并发症。在出现症状的DVT中,5080%为无症状PE,在出现症状的肺栓塞中,80%为无症状的深静脉血栓形成。在每年新发VTE中,有近1/10的患者死亡,被称为“隐性杀手”,而VTE存活患者VTE复发和慢性血栓后综合征(post-thrombotic syndrome,PTS)的发生率显著增加。 在诸多疾病人群中,VTE是一种常见而严重的并发症,在40%60%的矫
2、形外科手术患者和10%60%的内科住院患者会并发DVT,其中近1/41/3的血栓发生于近端的深静脉,这些血栓更容易出现临床症状并会导致PE发生。由于深静脉血栓形成的病理基础是血管内皮损伤、血流淤滞和血液高凝状态,在上述三种因素中,任何一个单一因素往往都不足以致病,必须是各种因素的组合,尤其是血流缓慢和高凝状态,才可能引起血栓形成。临床上抗凝药物常用于预防深静脉血栓形成,常用药物包括华法令和肝素等,华法令由于治疗窗窄,不可预知药理活性,食物和药物的干扰较多,需要进行密监测,并且增加出血风险。而肝素需要注射给药,而且有肝素诱导血小板减少症发生可能。因此,开发有效药物用于预防高危人群中VTE的发生尤为重要。 本文旨在为申办人拟开发用于预防VTE药物的临床试验提供一般指导性思路,仅适用于急性DVT预防临床试验情况。二、预防VTE药物临床试验的一般考虑 1、临床药理学研究 临床药理学研究按创新药物临床试验一般技术要求进行,其研究目的为观察研究药物的耐受性,获取药代动力学数据。 由于该类研究药物可能对(1)凝血和纤溶系统,或(2)血小板聚积产生影响,该类研究药物应在临床药理学研究阶段获取药效学数据
3、。 1.1耐受性试验 参照创新药物一般技术要求进行。对于该类研究药物,有以下几点特殊考虑: l对健康志愿者要求,由于该类研究药物的特殊性,除常规入选和排除标准外,应对血液常规(包括PLT等)、凝血酶原时间(PT),部分凝血酶原激活时间(APTT)、出血时间(BT),必要时对纤溶系统,在基线水平进行评价。 l在该类药物进行耐受性试验时,不仅要依据一般的试验观察,同时应有实验室凝血系统或出血相关的检查,在进行耐受性考察时应综合上述两种因素。 l建议设安慰剂对照。 1.2药代动力学 参照创新药物一般技术要求进行,具体见药代动力学指导原则。 一般应进行单次或重复给药的药代动力学研究。由于此类药物的安全窗一般较窄,而且其疗效和安全性与药理活性相关,一般应观察食物对吸收的影响。是否存在首过效应等影响吸收情况。 必要时进行常用合并用药对该药品药代动力学产生的影响。 必要时进行特殊人群药代动力学研究,主要包括特殊疾病、肾功能不全或肝功能不全、老年患者、儿童患者、性别、种族因素、吸烟、饮酒、药物过量等的药代动力学数据。 对于该类研究药物,同时应进行药效学观察: l根据品种特点设置药效学参数或安全性参数。
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