抗心律失常药物治疗选择策略

1、抗心律失常药物的治疗选择策略,桂林市人民医院干部病房 周 波,基本概念,内在拟交感活性（intrinsic sympathomimetic activity，ISA）有些肾上腺素受体阻断药与受体结合后除能阻断受体外尚对受体具有部分激动作用。 膜稳定作用：药物降低细胞膜对离子通透性的作用。 膜反应性：是指膜电位水平与其所激发的0相上升最大速率之间的关系。是决定传导速度的重要因素。膜电位大，0相上升快，振幅大，传导速度快；反之，传导减慢。,【自律性增高】 自律细胞4相自发除极速率 最大舒张电位 【治疗策略】 抑制快反应细胞4相Na内流或抑制慢反应细 胞Ca2内流就能降低自律性 药物促进K外流而增大最大舒张电位，使其 远离阈电位，也降低自律性。,动作电位复极完成后，没有自律性的心房肌、心室肌细胞膜电位稳定在静息电位水平，因此也称为电舒张期。此期内细胞膜Na+-K+泵和其他各种交换体迅速地把动作电位过程中流入细胞的Na+运至细胞外，将流出细胞的K+运至细胞内，同时也将其他跨膜运动的离子恢复至静息状态，以维持细胞膜的兴奋性。 具有自律性的心肌细胞如窦房结、房室结、普肯野细胞，4期的跨膜电位恢复到

2、最大舒张期电位时，又缓慢上升，称为4相自动除极。窦房结和房室结细胞的背景内向整流K+通道很少，因此最大舒张期电位为-50mV-60mV，与此相比，普肯野细胞的该通道密度明显增加，最大舒张期电位达-85mV左右。,舒张期自动除极是一复杂的过程。在不同的膜电位水平，有不同的离子参与。当膜电位达到最大舒张期电位时，有三种电流发生变化：前向Na+-ca2+交换电流由于ca2+减少而逐渐减弱，促进了细胞膜进一步超极化；平台期激活的Ik逐渐失活；起搏电流lf被激活(时间常数约1s2s)，使内向电流增加。在舒张期自动除极的中段，T型ca2+通道被激活，使去极化电流增强。在自动除极的后段，L型ca2+通道逐渐激活，进一步增加内向电流，并引起动作电位的上升支。,1快反应自律细胞跨膜电位变化产生的机制(以普肯耶细胞为例) 普肯耶细胞是一种快反应自律细胞。它作为一种快反应细胞，其动作电位与非自律性细胞中的心室肌工作细胞动作电位产生的机制基本相似(即0、1、2、3四个时相产生的机制二者相似)。但是，普肯耶细胞有4期自动除极化现象，因而具有自律性，这一点心室肌工作细胞是没有的。 普肯耶细胞4期自动除极化现象产生

3、的机制，近年来对以往的认识作了重要的修正。这一修正主要是内向电流If的提出，否定了Ik衰减学说。 If（起搏电流）：是一种超极化状态下激活的非特异性内向离子流。有时间依从性增强。 If主要成分为Na。,现代最新研究资料表明：普肯耶自律细胞在3期复极电位达-60mv左右时，If通道被激活，随3期复极过程而递增其激活开放程度(一般至-l00mV左右就被充分激活)，是一时间依从性离子通道。一旦If离子通道的开放递增到使膜内电位达到阈电位水平时，便可立即引起动作电位从4期向0期转化。由此可见，浦肯耶细胞4期的自动除极化现象是由Na内流为主的内向电流If的时间依从性递增所引起。,2慢反应自律细胞跨膜电位变化产生的机制(以窦房结自律细胞为例) 窦房结自律细胞是一种慢反应自律细胞，其跨膜电位具有许多与普肯耶细胞不同的特征，其产生机制也就完全不同。,窦房结自律细胞的4期自动除极化的机制,(1)窦房结自律细胞的4期自动除极是由随时间而增长的净内向电流所引起，它是由Ik、If和Isi三种离子电流所组合而成。Ik通道在3期复极达-40mv时便开始逐渐失活，因而K+的外向电流出现递减，导致膜内正电荷逐渐增多，

4、从而开始出现4期自动除极化现象。 这种K+通道的逐渐失活所造成的K+外流的逐渐衰减，是窦房结自律细胞4期自动除极的最重要离子基础。,If在窦房结自律细胞4期自动除极过程中所起的作用比Ik小得多。在正常情况下，窦房结的最大复极电位为-70mV ，因而If未能被充分激活， If通道的开放受此限制。只有在窦房结自律细胞发生超极化时，If将成为起搏电流中的主要成分。尽管如此，If与Ik一样在3期复极过程中被激活；lf的激活是在Ik之后，相当于3期复极达-60mV时开始被激活，而在除极达-50mV时失活，所以If是参与了窦房结自律细胞4期自动除极过程。,在窦房结自律细胞的4期自动除极过程中，还存在一种非特异性的缓慢内向电流Isi(主要是Ca2和Na)，在膜除极达-60mV时被激活，因而是在自动除极的后1/3期间开始起作用，是自动除极过程的末期出现起动电位的电生理基础。,窦房结自律细胞动作电位的形成过程大致如下：当膜电位由最大复极电位自动除极达阈电位水平时，便激活膜上的钙通道，引起Ca2内向流（Ica），导致0期除极；随后钙通道逐渐失活， Ca2内流相应减少，此时钾通道开始被激活，出现K外向（Ik

5、）逐渐增多，便相继形成窦房结自律细胞动作电位的1、2、3各期的复极电位。在这一复极过程中没有明显可以区分的复极1期和2期，成圆滑过渡到3期是其特征。,【后除极与触发活动】 后除极：在一个动作电位中继0相除极后所发生的除极。其频率较快，振幅较小，呈振荡性波动，膜电位不稳定，容易引起异常冲动发放，称为触发活动（triggered activity）。 后除极分类： 早后除极：发生在完全复极之前的2或3相中，主要由Ca2内流增多所引起。因此， Ca2拮抗剂对之有效。 迟后除极：在完全复极之后的4相中，是细胞内Ca2过多诱发Na短暂内流所引起。因此， Ca2拮抗剂与Na通道阻滞剂对之有效。,快速心律失常的发生机制,自律性升高 自律性是心脏正常起搏功能的机制。当心脏某些部位的动作电位4相加速时，则产生自律性的快速心律失常。自律性异常的部位可以是心房、房室结或心室(从而出现自律性房性、结性或室性心动过速)。 窦性心动过速是一种常见的自律性升高所导致的心动过速，了解它的特点有助于理解自律性快速心律失常。交感神经张力的适当增加是导致窦性心动过速的常见原因(例如，运动时代谢需求增加所带来的变化)。窦性心

6、动过速出现时，心率是由基础的(静息的)窦性心律逐渐增快的；而心率下降也是逐渐的。表现出温醒现象(warm-up)与逐渐下降(warm-down)的特点。,与窦性心动过速相似，其他自律性快速心律失常的发作也常与代谢因素有关，比如急性心肌缺血、缺氧、低钾血症、低镁血症、酸中毒、交感神经兴奋、交感活性药物的应用。因此，自律性增高导致的心律失常常见于那些被密切监护下、伴有各种代谢异常的急性病患者。例如，急性肺病患者常出现的多源性房性心动过速是最常见的一种自律性房性心动过速。全身麻醉的外科手术患者，在麻醉诱导和苏醒过程中，会出现交感神经张力的变化以及自律性心律失常(可以是房性的或室性的)。此外，急性心肌梗死早期出现的室性心律失常，很可能是自律性机制的。,所有快速心律失常中，自主神经性心律失常最贴“心脏之痒”的称谓，因此更能诱惑医生使用抗心律失常药物作为解痒的药膏。抗心律失常药物有时可以降低自律性，但是对于自律性的快速心律失常，最重要的还是寻找导致其发生的代谢性因素，并予以纠正。 自律性快速心律失常是不能通过程序起搏技术诱发的。,触发激动 触发激动所引发的心律失常同时具有自律性和折返性心律失常的某

7、些特点，难以在电生理实验室进行区分。 与自律性机制相似，由于阳离子进入心肌细胞，造成动作电位3相晚期或4相早期出现除极曲线。这个除极称为后除极。如果后除极的强度足够，激动快钠通道(如果达到阈电位)，则可引发另一次动作电位。触发激动通过阳离子进入细胞内而引发新的动作电位，这个特点与自律性机制相似。许多电生理专家将其分类为自律性机制的一个亚型。,与自律性机制不同(与折返相似)，触发激动不总是自发的(因此不是真正的自律性增高)。触发激动可以由期前收缩引起。因此，触发激动与折返相似，可以通过程序电刺激所诱发。触发激动同样可以在电生理检查中被诱发。这就对用是否能够被诱发作为诊断折返性心律失常的方法产生了威胁。,如果遇到能够被诱发的心律失常，应当应用下列方法对两者进行区分：与自律性相似，触发机制的心律失常也存在温醒(warm-up)与逐渐减慢(warm-down)现象；触发激动有赖于该离子通道的开放，因此应用钙离子拮抗剂有效；与多数折返性心律失常不同，触发机制的心律失常被诱发时，在成串的刺激后会出现一个间歇(这种心律失常也被称为“间歇依赖性”心律失常)；折返机制的心律失常多发生在器质性心脏疾病的患

8、者。,常见的触发机制心律失常包括，洋地黄中毒引发的室上性心动过速或室速，以及一些少见的、对钙离子拮抗剂敏感的室速。更重要的是，目前认为尖端扭转性室速(一种多形性的，间歇依赖性的室速，常与一些抗心律失常药物的使用有关)的发生是触发机制的。,抗心律失常药物的基本电生理作用,(一)降低自律性 通过抑制快反应细胞4相Na+内流，或抑制慢反应细胞4相Ca2+内流，而减慢舒张期自动复极速度，或通过促进K+外流而增大最大舒张电位，使其远离阈电位。即提高阈电位从而降低自律性。 故凡能抑制Na+内流，加快K+外流，阻滞ca2+内流，抑制交感神经兴奋的药物均能降低心脏的自律性。,(二)抑制后除极与触发活动 后除极可出现在复极的早期，在动作电位的2相和3相即早期后除极(early afterdepo1arization)，也可出现在完全复极之后，动作电位的4相，即延迟后除极(delayed afterdepolarization)，这些后除极电位如达到阈电位便会引起触发活动，即触发一个新的动作电位。如其后又发生后电位连续达到阈电位，则可连续除极形成心动过速。 从临床角度看延迟后除极也许更重要。自发的心率增加

9、或心房递增起搏，应用儿茶酚胺，较早的早搏或期前刺激等原因都可使延迟后除极的波幅增大。 早期后除极的发生与Ca2内流增多有关，因此钙离子拮抗剂和钠通道阻滞剂对之有效。,(三)对传导的影响 传导的速度取决于0相除极的速率，后者又取决于细胞的静息膜电位，膜电位愈低(负值愈少)，0相除极速率愈慢，则传导速率也愈低。许多快速心律失常由折返激动所致。 折返激动的条件之一是缓慢传导，从而使折返环路中的其他部分，得以摆脱不应期，重新接受刺激而兴奋。 增强膜反应性改善传导，或减弱反应性而减慢传导，能取消折返激动，前者因改善传导而取消单向阻滞，因此终止折返激动，某些促K+外流加大最大舒张电位的药如苯妥英钠有此作用；后者因减慢传导而使单向传导阻滞发展成双向阻滞，从而消除折返，利多卡因、奎尼丁等药物则有此作用。,(四)对动作电位的影响 动作电位有5个时相，当膜电位达到阈电位时出现的快速除极称为0相。随后的早期复极、平台期和快速复极分别为1相、2相和3相。在舒张期，根据细胞是否具有起搏功能，可呈静止(非起搏细胞)或缓慢的自动除极(起搏细胞)，则为4相。改变动作电位时限和有效不应期是抗心律失常药物的作用机制之一。 动作电位时限(action potential duration，APD)代表了心肌细胞除极后膜电位恢复时间，主要决定于内向电流和外向电流之间的平衡，有钠、钙、钾离子参与，但其时限长度主要与钾离子的外流速度密切有关。 有效不应期(ERP)，代表心肌激动后兴奋性恢复时间。 快反应细胞的ERP常与跨膜电位相关。 药物主要通过如下途径改变APD和ERP。奎尼丁类药物通过抑制Na+通道，使其恢复重新开放的时间延长，而延长ERP。,改变ERP及APD减少折返,延长ERP、APD，但延长ERP更显著。奎尼丁类药物能抑制Na+通道，使其恢复重新开放的时间延长，即延长ERP，通常认为ERP与APD的比值(ERPAPD)在抗心律失常中有一定意义，比值较正常为大，即说明在一个APD中ERP占时增多，冲动将有更多机会落人ERP中，折返易被取消。 缩短ERP、APD，但缩短APD更显著。利多卡因通过促进K+内流而缩短APD和ERP，但缩短APD更明显，故ERPAPD相对增大，同样能取消折返。,促使邻近细

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