肖创清-心脏标志物的临床应用进展

1、向各位 同道们学习!,心脏标志物的临床应用进展,解放军第163医院检验科 主任医师 肖创清,心血管疾病是严重威胁人类生命健康的疾病，是工业化发达国家的主要疾病和死亡原因。在我国，冠状动脉疾病和脑血管病也已成为城市人群的主要疾病和死亡原因之一。每年有数十万的患者因胸痛被送入医院，还有更多因其他症状入院的患者也有潜在心肌缺血的预兆。对出现胸痛或其他症状，疑为急性冠状动脉疾病的患者进行诊断是一项费时、耗资而且颇有难度的工作。,由于心脏疾病的早期症状不典型而对患者造成的危害极大，因此，如果恰当地应用与心脏疾病发病密切相关的标志物，就能有助于对这些患者作出准确及时的诊断和治疗。这不仅可很大程度上减少患者在医院的滞留时间，也可有效避免漏诊误诊的发生，在很大程度上有助于有效利用医疗资源，减少总的医疗费用。本文对心脏生物化学标志物应用原则及其在心脏疾病中的具体应用作一概要的介绍。,一、心脏生化标志物的临床应用,什么是心脏标志物(cardiac markers),心脏标志物(cardiac biomarkers)：是指在循环血液中可测出的生物化学物质，能够敏感、特异地反映心肌损伤(异常)及其严重程度，因

2、而可以用作心肌损伤(异常)的筛查、诊断、评定预后和随访治疗效果的标志 心脏标志物正常情况下，主要或仅存在于心脏（心肌），在心脏或心血管异常情况下由心脏大量释放。,1954年,门冬氨酸氨基转移酶(AST)作为首个心脏标志物被应用于临床，半个世纪以来，医学工作者陆续发现许多心脏生物标志物，其中部分心脏标志物已在临床实践中逐步得到应用，心脏标志物为临床提供了方便、非创伤性的诊断依据。,（一）反映心肌组织损伤的标志物,心肌损伤标志物已研究很久，然而标志物在临床上的运用及选择还没有规范到统一的标准，特别是对于心血管疾病能否做到及时确诊、早期治疗，乃是当前医学界的重要任务。在过去寻找心肌损伤标志物的工作中，人们往往会集中在寻求一些由于心肌坏死后释放出来的心肌特异酶或蛋白质。那么心肌梗死出现前它是先经过一可逆的缺氧阶段，如果只注意检查坏死损伤后释放的物质，难免忽视在发病后短时间内的心肌损伤病变。,理想的心肌损伤标志物应该具有以下特性： 主要或仅存在于心肌组织，在心肌中 有较高的含量，在正常血液中不存在，可反映小范围的损伤。 能检测早期心肌损伤，且窗口期长。 能估计梗死范围大小，判断预后。 能评估溶栓

3、效果。,上世纪50年代前，医生依据临床症状、心电图变化诊断MI 实验室无任何检验项目有助于诊断心肌梗死（MI） 保守治疗,从1954年开始，实验室发现测定AST（G0T）有助于MI诊断 60年开始测定总CK 70年代CK-MB达到高峰,当时曾将CK-MB定为诊断AMI”Gold Standard” 90年代开始,酶学时代巳结束,心脏结构蛋白(肌钙蛋白,肌红蛋白等)取代酶成为灵敏度,特异性更高的心脏标志物,传统的心肌酶谱检测,天门冬氨酸氨基转移酶（AST） 肌酸激酶（CK） 肌酸激酶同工酶（CKMB） 乳酸脱氢酶（LDH）,1.天门冬氨酸氨基转移酶（AST）,急性心肌梗塞（AMI）后68小时，血中AST增高，1824小时到达高峰，45天后恢复正常。其值与心肌梗死范围和程度有关，若再次增高提示梗塞范围扩大或新的梗塞发生。 主要分布在心肌，其次是肝脏、骨骼肌和肾脏等组织中。,2、LD和LD同工酶,乳酸脱氢酶（LDH）主要存在于心肌、骨骼肌、肾脏，其次存在于肝、脾、胰、肺、肿瘤组织，红细胞。当上述组织损伤时，它可进入血液，使血中LDH水平升高。,LDH增高主要见于急性心肌梗死 在诊断急性心肌梗

4、死时，LDH水平的升高常于发作后6-10小时,2-3天达高峰，1-2周恢复正常. 病毒性肝炎，肝硬化，肺梗死，某些恶性肿瘤，骨骼肌病，有核红细胞骨髓内破坏（无效性造血），白血病等， LDH往往升高,蛛网膜下腔出血及脑血管血栓形成并出血的病人。脑脊液中LDH总活力升高 若血清中未除尽血块溶血时血清LDH活性显著增高。 乳酸脱氢酶同工酶在急性心肌梗死发作早期，血清中LD1和LD2活性均增高，但LD1增高更早，更显著，导致LD1/LD2比值升高。因而LD1/LD2 1作为诊断心肌梗死的特异性指标。,检测AMI时LD和LD同工酶的应用原则：,限制LD应用，不作为常规检查项目，对病人作个案处理，主要用于排除急性心肌梗死诊断。 在胸痛发作24h后测定LD同工酶，作为CKMB补充。 LD出现较迟，如果CKMB或cTn已有阳性结果，AMI诊断明确，就没有必要再检测LD和LD同工酶。,3、CK和CK同工酶,CK分子是由两个亚基单位组成的二聚体，它的同工异构酶（同工酶）与CK具有相同的生物活性，但在结构上存在着一定差异，其由M和B单体结合而成的混合型同工酶（CKMB），主要存在于心肌中，正常人血清中CKM

5、B含量低于总活性5%。,肌酸激酶同工酶亚型表示M和B亚单位的羧基翻译后修饰，便产生CKMB的各种亚型。现可检出血清CKMB1和CKMB2两个亚型。CKMB亚型对诊断急性心肌梗塞具有更大的特异性。 测定血清CK的临床意义： CK是世界上应用最广泛的心肌损伤指标。主要用于诊断心肌梗死。在患心肌梗死后，2-4小时就开始增高，24-36小时达到高峰,3-4天恢复正常。CK升高的程度与梗死的面积成正比。,骨骼肌疾患，肌营养不良及多发性肌炎者，进行性肌萎缩、皮肌炎、甲状腺疾病时CK活性可有轻度或中度增高。此外，急性脑卒中时在数天后血清CK活性升高，并可持续升高10-14天 生理性升高见于运动后48小时内、分娩、新生儿血清CK活性高于正常值。另外，某些药物，如利多卡因、麻醉药、降脂药等可使血清CK活性升高。,测定血清 CKMB的临床意义 ： CKMB 1972年首次用于临床。急性心肌梗死后胸痛发作，血清中CK-MB于4小时升高,24小时达高峰值，至3-4天恢复。 肌肉损伤或肌内注射时，在CK同工酶中可检出CK-MM。肌营养不良，多发性肌炎CK-MB活性也升高。各种原因引起的缺氧性神经系统疾病，缺氧后

6、48小时内脑脊液中CK-BB升高。 损伤心肌的心脏手术，可有一过性CK-MB活性升高，一般手术后24小时内恢复正常。,CK作为AMI标志物优点,快速、经济、有效，能准确诊断急性 心肌梗死，是当今应用最广的心肌损伤标志物。 其浓度和急性心肌梗死面积有一定的相关，可大致判断梗死范围。 能测定心肌再梗死。 能用于判断再灌注。,CK作为AMI标志物缺点,特异性较差，特别难以和骨骼肌疾病、损伤鉴别。 在急性心肌梗死发作6h以前和36h以后敏感度较低，只有CKMB亚型可用于急性心肌梗死早期诊断。 对心肌微小损伤不敏感。,心肌标 志物,分子量 (kD),出现时间 （h）,达峰时间 （h）,恢复时间 （d）,AST 100 612 2448 57 现不用,应用,LD 135 812 4872 712 LD1 135 812 4872 712 LD1 LD2,CK 86 46 1036 34 CK-MB 86 46 930 23 MB亚型 86 14 48 0.51 CKMB2,ASTm用于判断心肌的损伤程度及预后。,传统的心肌酶谱,4、肌钙蛋白(Tn),肌钙蛋白复合体是由3个亚基组成，在骨骼肌及心肌肌

7、肉收缩活动中起重要的调节作用。组成肌钙蛋白的3个亚基分别是肌钙蛋白T、肌钙蛋白I及肌钙蛋白C。肌钙蛋白T是原肌球蛋白结合亚基，主要调节肌钙蛋白复合体与细肌丝间的相互作用。肌钙蛋白I是肌原纤维AFP酶的抑制性亚单位。肌钙蛋白C是钙离子结合部位，主要调节钙离子依赖型的肌肉收缩。,CTnT和CTnI,分游离和结合两种形式存在于心肌细胞中,当心肌细胞缺血受损时,游离型CTn迅速透过细胞膜释放入血,出现一个偏低的峰,所以CTn的早期阳性率较高。当发生持续性或不可逆损伤时,心肌细胞坏死,肌丝降解,引起结合型CTn释放,出现第2个峰且在血中持续时间长 。,cTnI仅存在于心肌细胞内 cTnT基本只存在于心肌内，但在一部分肾脏疾病及一部分慢性肌病时，横纹肌内也有表达 目前研究尚无证据表明cTnT比cTnI敏感性高，而且在严重的骨骼肌损伤、肾脏坏死、年龄大于70岁时，cTnT有可能增高。故目前临床常用检查项目为cTnI.,1994-1995年cTnT、cTnI分别被美国FDA批准用于临床AMI诊断。 在2000年，欧洲心脏病学协会（ESC）及美国心脏病学学会（ACC）推荐心肌梗死的一个新的界定：缺血症状

8、、ECG 改变同心肌坏死的生化标志物联合，强调用肌钙蛋白，在检测心肌损伤时比其它生物标志物更特异。而且，这些蛋白质（cTn I和cTn T）比其它标志物敏感度更高，能检测少量心肌坏死，用CK和CK-MB则不能检出。,2002年公布的“心肌损伤标志物的应用准则”中建议:将心肌肌钙蛋白(CTnT、CTnI)取代CK-MB成为检出心肌受损的金标准,cTnT的临床意义,用于AMI的诊断，发生6h后，敏感性达90以上（可达5天以上）； 对不稳定心绞痛病人监测可以发现一些轻度和小范围心肌损伤； 还可用于评估溶栓疗法的成功与否，观察冠状动脉是否复通；（双峰的出现） cTnT与CK-MB均常用于判断急性心肌梗死大小； 对于心肌炎、不稳定性心绞痛诊断，cTnT是比CK-MB敏感。,心肌肌钙蛋白优点,1）敏感度高于CK，不仅能检测出急性心肌梗死病人，而且能检测微小损伤，如不稳定性心绞痛、心肌炎。 2）检测特异性高于CK。 3）有较长的窗口期，有利于诊断迟到的急性心肌梗死和不稳定性心绞痛、心肌炎的一过性损伤。 4）双峰的出现，易于判断再灌注成功与未灌注 5）肌钙蛋白血中浓度和心肌损伤范围有较好的相关性，可用

9、于判断病情轻重，指导正确治疗。,未再灌注,灌注成功,心梗后灌注成功与未再灌注病例cTnT的变化,心肌肌钙蛋白缺点,1）在损伤发作6h小时内，敏感度较低，对确定是否早期使用溶栓疗法价值较小。 2）由于窗口期长，诊断近期发生的再梗死效果较差。,5、肌红蛋白(Mb),Mb是一种氧结合蛋白，广泛存在于各种肌肉中（特异性不高） ，约占肌肉中所有蛋白的2。 Mb分子量小，仅17.8kD，位于胞质中，故AMI发生后出现较早。 当AMI病人发作后 2h即升高。69h达高峰，24 36h恢复至正常水平。,肌红蛋白优点, 在急性心肌梗死发作12h内诊断敏感性很高，有利于早期诊断，是至今出现最早的急性心肌梗死标志物。 能用于判断再灌注是否成功。 是判断再梗死的良好指标：Mb消除很快 在胸痛发作212h内，Mb阴性可排除急性心肌梗死（ Mb的阴性预测价值为100）。,肌红蛋白缺点,1）特异性较差，但如结合碳酸酐酶 （CA），可提高诊断急性心梗特异性。 2）窗口期太短，回降到正常范围太快，峰值在12h,急性心梗发作后16h后测定易见假阴性。,Mb与碳酸酐酶联用可提高早期诊断AMI的特异性。,cTn,Mb,CK,6、缺血修饰性白蛋白（ IMA）,在缺血/再灌注发生时，由于自由基等破坏了血清白蛋白的氨基酸序列，而导致白蛋白与过渡金属的结合能力改变，这种因缺血而发生与过渡金属结合能力改变的白蛋白称为缺血修饰白蛋白。,2003年2月,美国食品药品管理局（FDA)已批准IMA测定作为早期心肌缺血的生化标志物,用于对低危患者辅助ACS的诊断。 以0.50单位为临界值，IMA对心肌缺血的诊断灵敏度和特异性分别为88%和94%，阳性预期值（PPV）和阴性预期值（NPV）分别为92%和91%，受试者工作特征（ROC）曲线下面积达0.95,表明IMA可有效地将不稳定心绞痛、心肌坏死与非心脏疾病、心绞痛样综合征区分开, IMA为缺血标志物而不是坏死标

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