浅谈大肠癌辅助化疗进展

1、使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 摘要: 辅助化疗是大肠癌综合治 疗一个密不可分的部分。本文对辅助化疗的 适应证、以 5-fu 为基础药物的化疗方案和 疗效、给药途径等方面进行全面的综述，为 辅助化疗前景提供临床指导。 近半个世纪来，尽管麻醉学及外科手术 学有了很大进步，但大肠癌的生存率仍未有 较大提高。dukesa、b1 期 5 年生存率为 8590，dukesb2 为 7580，dukesc 仅为 2530。 大约 33的病人会出现复发，近半数病人 死于转移1 。大肠癌的治疗是以手术为主 的综合治疗，根治术后的化疗即辅助化疗是 大肠癌综合治疗的一个重要组成部分。辅助 化疗的机理在于用化疗控制减灭根治术后的 残留病灶。术后机体荷瘤减轻，远处微小转 移灶的增殖导致其对化疗的敏感性增高，同 时化疗也有利于减少抗药克隆产生2 。 一、辅助化疗适应证 大肠癌化疗临床试验始于 50 年代，当 时将氮芥和噻替哌应用于术中，术后未取得 任何临床疗效。60 年代中后期的美国退伍使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 70 年代 中央肿瘤研究组（cog）均发现辅助化疗有 助于提高

2、无病生存期，特别是对于有淋巴结 受累的大肠癌。对 dukesc 期结肠癌，辅助 化疗能提高 525无瘤生存率（dfs） 和总生存率（os） 3 。对 dukesb 期结肠 癌的化疗目前仍有争议，近来有较多资料认 为，辅助化疗对于具有高危复发因素的 dukesb2 结肠癌（如伴有肠梗阻、穿孔、周 围脏器受累、核异倍体及高增殖指数、青年） 有疗效。美国肠和乳腺外科辅助治疗研究组 （nsabp）1996 年综合其 c- 01、02、03、04 的大规模临床试验结果认 为，辅助化疗对于 dukesb 期结肠癌病人至 少能受到与 dukesc 期相同的疗效4 。直 肠癌的大多数临床试验也认为，辅助化疗对 dukesb2、b3、c 期病例确有疗效。对直肠 癌的治疗，放化疗密不可分，辅助化疗不但 可以起到减灭微小转移灶的作用，而且能起 到增加放射敏感性的作用5 。放化疗结合 能显著提高根治术后直肠癌病人的无瘤生存 率和总生存率。 使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 下治疗标准6 ，dukesa、b1：随访；dukesb2、b3：根据病例复发危险度进行 个体化的辅助化疗（直肠癌应配合放疗）

3、 ；dukesc：以 5-fu 为基础药物的 6 疗程正 规化疗（直肠癌应配合放疗） 。 二、以氟脲嘧啶为基础药物的化疗方案 和疗效 5-fu 应用于大肠癌临床治疗已有 40 余 年，是治疗大肠癌最有效的药物。buyse 等 综合了先前所有随机对照辅助化疗资料认为， 以 5-fu 为基本药物的化疗确能提高生存率， 尽管这种差异较小，并且需要大样本才能体 现出来（死亡差异度为 083） 。一般认为 dfs 和 os 仅能提高 510。5-fu 为周期 特异性药物，在人体内转化为其活性代谢物 抑制胸腺嘧啶苷酸合成酶，阻断胸腺嘧啶脱 氧核苷形成，干扰 dna 形成，主要杀灭增 殖周期 s 期细胞。以往有研究采用口服方法 给药，认为无助于提高无瘤生存率和生存率， 因为 5-fu 在每个病人的生物利用度有较大 差异，缺乏可比性。日本结直肠癌化疗组认使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 5-fu 化疗方案对于 dukesb、c 期直肠癌能提高生存率 1015，对于 dukesc 期的结直肠癌也 取得了相同效果7 。通过静脉给药，目前 有两种方案，即静脉滴注、静脉注射。5-fu 的半衰期短

4、（820 分钟，平均 16 分钟） ， 滴注可以维持有效血药浓度，增加 s 期肿瘤 细胞的暴露，发挥更好的瘤细胞减灭作用。 在大肠癌治疗过程中滴注，5-fu 不但可以加 大剂量，同时还可以减轻骨髓抑制等副作用。 实际上在对转移性大肠癌病人治疗中也证实 较静脉注射的有效率高，生存时间长8 。 近年来更倾向使用静脉滴注。理论上认为术 后化疗越早越好，但术后围手术期化疗经常 受各种因素的制约，绝大多数临床试验于术 后 4 周内开始。 （一）mof 方案 将 5-fu、长春新碱、甲基亚硝脲（me- ccnu）联用，即 mof 方案。nsabp 的 c-01 试验认为 mof 方案能显著提高无瘤生存率 及总生存率，单纯手术组的复发危险、死亡 危险分别为辅助化疗组的 129 和 131使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ c-03 试验证实，5-fu 加 叶酸（lv）化疗组较 mof 化疗组疗效好。 mof 方案不仅毒副作用大，而且在治疗过程 中有引起白血病的危险，在结肠癌的辅助化 疗中已为 5-fu 加 lv 方案及 5-fu 加 lev 所替 代。对于直肠癌，nsabp 的 r-01

5、 也得 出与 c-01 相同的结论。随后的 ncctg794751 和 nc-ctg864751、gitsg7189 研究均否定 me- ccnu 在 mof 方案中的作用。直肠癌标准辅 助化疗方案未确立，但 5-fu 加 lv 方案已趋 于主流。 （二）5-fu 加 lv 联合化疗方案 lv 为近 20 年来发现的最有效的生物调 节剂，其通过与 5-fu 在体内的活性代谢物 氟脲嘧啶脱氧核苷酸（fdump）和胸 苷酸合成酶（ts）形成稳定的三重复合物， 抑制 dna 的合成，进一步增强 5-fu 的疗效。 在对 dukesd 期的病例治疗过程中发现其有 效率较单用 5-fu 提高 1 倍 （2311，p005。应用于辅助 化疗，所有的大规模临床试验均认为此方案 有效。争论的焦点在于联用大剂量使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ ，还是用小剂量的 lv（20mgm2） 。int-0089 对照试验认为， 联用大剂量 lv 与小剂量 lv 无疗效差异（平 均随访期大于 4 年） 。nsabpc-03 发现，5- fu 加用大剂量 lv 组较对照组（mof 组）分 别能提高无瘤生

6、存率和总生存率 9和 7。而 mayoclinic 为代表采用低剂量 lv 治 疗组研究也发现无瘤生存率和总生存率提高 14和 12，差异均有显著意义或极显著 意义9 。一般认为，大剂量 lv 毒副反应 较大。但也有资料认为白细胞减少、中性粒 细胞减少及口炎均以小剂量 lv 多见。近年 来更倾向于联合应用大剂量 lv，术后应用 6 个疗程方案10 。 （三）5-fu 加左旋咪唑联合化疗方案 ncctg 报道 5-fu 与左旋咪唑（lev）合 用治疗 dukesb2、c 结肠癌较单纯手术组无 瘤生存率提高。之后的 int0035 证明此方案 能提高 dukesc 期无瘤生存率 17、总生存 率 13，对于 dukesb2 期则能提高无瘤生 存率 811 。1990 年，美国 nci 调查会 议将此方案列为 dukesc 期大肠癌的标准辅使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ dukesb2 则推荐使用 11 。近年来有不少资料对于 lev 作用提 出质疑15 。lev 在血中达到的浓度并 无免疫刺激作用。lev 在细胞内达到的浓 度并不能起到抑制磷酸水解酶而提高 5-fu 药效的

7、作用。lev 通过刺激瘤细胞 hla-1 抗原表达从而使其被免疫系统识别和消灭至 今缺乏依据。大规模临床随机对照试验对 其在 dukesc 结肠癌辅助化疗中作用的肯定， 可能是仅仅达到了满足试验的足够病例数、 足够的治疗周期和 5-fu 剂量强度，与 lv 的 作用无关。较多资料认为 5-fu 与 lev 方案至 少与 5-fu 联用 lev 方案疗效相同。lv 与 lev 同属调节剂，三药联合方案能否比两药联合 方案有更高疗效尚未不明确，int0089 报道 5-fu 加 iev 方案与 5-fu 加 lv 方案及三药联 合方案无疗效差异12 。相应的直肠癌手 术后化疗 int0114 研究也得出相同结论，而 毒副反应在三药联合方案显著上升13 。 其他如卡介苗素（bcg）和干扰（ifn- ）作为免疫调节剂尚有争议。ifn- 加入至 以 5-fu 为基础药物的化疗方案中能提高使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 期病人的有效率，但同时也增加了 毒副反应。其他有研究将甲氨喋呤、丝裂霉 素、顺铂应用于 dukesd 病人，在取得一定 有效率的同时也带来了严重的副反应。5-fu

8、的前药物（pro-drug）在体内代谢为 5-fu 从 而发挥作用，日本有报道卡莫氟 （camofur，hcfu）较单纯手术组能提高 14的无瘤生存率，nakazato 等报道应用 优福定（uft）也取得较好疗效。最近的荟 萃分析进一步对 5-fu 衍生物疗效作出肯定 14 ，但 1 年长期口服 5-fu 衍生物的实用 价值尚待进一步探讨。 三、给药途径探讨 （一）门脉灌注化疗 近半数根治术后的病人发生肝转移而导 致治疗的失败。不少研究将门脉灌注化疗 （portalveininfusion，pvi）应用于辅助化疗， 以期减灭微小转移灶，降低肝转移率，提高 生存率。结果发现确能提高无瘤生存率和总 生存率（525） ，降低年死亡率 1015。但同时发现 pvi 并不能降低远 处转移的发生15 。最大的临床对照试验使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 发现 pvi 治疗组的肝转移较单纯 手术组多（4946） 。提示以 5-fu 为基础药 物的 pvi 之所以有效主要在于其应用于围手 术期和持续滴注，而与给药途径无关。pvi 临床随机对照试验正在进行中（预期总病例 数达 8000） ，以期通过更大规模的试验，对 pvi 的作用作出评估。 （二）腹腔化疗 大肠癌术后的腹腔内转移是治疗失败的 第二位原因。腹腔内化疗能在腹腔内产生较 静脉给药高 200400 倍的浓度，而化疗药 物通过腹膜吸收回流至门脉、淋巴管到肝脏， 产生与门脉给药相当的浓度，又有利于减灭 腹腔微小转移灶，从而提高疗效。 sugarbaker 等报道，腹腔化疗较静脉化疗 能明显减少腹腔内转移，但不能提高生存率 和降低肝转移率。 kelson 等报道腹腔静脉联合化疗，经 过 24 个月随访，2428 例病人未出现复发 或转移16 。目前尚缺乏大规模临床随机 试验阐明腹腔化疗的具体疗效。 四、展 望 使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 新抗癌药正在研究探索中。喜树碱? （irinotecan，cpt-11）为一真核细胞内拓 扑异构酶抑制剂，应用于临床可获与 5-fu 加 lv 方案相同有效率，且对 5-fu 加 lv 方案 耐药的病例仍

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