原料药生产质量管理规范检查指南
67页1、原料药生产质量管理规范检查指南一、概述 原料药是指用于药品生产中的任何一种物质或其混合物,当药品生产时,他将成为药品的活性成分。此种物质具有药理活性或在疾病的诊断、治疗,症状缓解、处理,或对疾病有直接作用,能影响机体的功能和结构。 原料药一般由化学合成、DNA重组技术、发酵、酶反应或从天然物质提取而成。原料药是加工成药物制剂的主要原料,有非无菌原料药和无菌原料药之分。按照药品生产质量管理规范(2010年修订)附录所述,将无菌原料药列入附录1:无菌药品范畴,本附录只涉及非无菌原料药以及无菌原料药灭菌前的部分。为确保制剂产品的质量.原料药的精制、干燥、包装应符合GMP的要求。本附录适用于原料药生产过程,包括物料接收、生产、包装、重新包装、贴签、重新贴签、质量控制、放行、原料药的储存和分发及其相关控制的所有过程。生产企业应指出并证明其原料药的生产是从哪一部开始的,对于合成工艺而言,就是“原料药的起始物料”进入工艺的那一时刻:对于其他工艺(如:发酵,提取,纯化等)其起始点由具体情况而定。二、检查要点(一)范 围第一条 本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。第二条
2、原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致。第一条中明确指出本附录的适用范围,包括非无菌原料药生产及无菌原料药生产中的非无菌生产工序,即灭菌前的步骤;本附录不包括无菌原料药的消毒和灭菌工艺。本附录适用于通过化学合成、提取、发酵,通过从自然资源回收,或通过上述工艺联用制得的原料药;不包括疫苗、完整细胞、全血和血浆及衍生物的原料药;不适用于医用氧。企业应严格按照药品注册批准要求的内容,执行原料药的生产过程。原料药的起点,即原料药的起始物料进入工艺的那一点。生产企业应指出并证明其原料药的生产是从哪一步开始的,对于合成工艺而言,就是“原料药的起始物料”进入工艺的那一时刻:对于其他工艺(如发酵、提取、纯化等)其起始点由具体情况而定。检查时需注意:检查企业原料药生产的起点及工序,是否严格按照药品注册批准要求执行。检查企业物料与供应商是否与注册工艺一致,如果变更,是否按照要求履行了相应手续。对于企业负责原料药生产与质量管理的人员资质,与通则的要求一致。与原料药生产特定操作的有关知识,应有相应的培训,如:化学反应的原理和操作要求、化学安全防护知识、发酵操作的要求等。培训记录应归档,并有培训效果的评
3、估。(二) 厂房与设施第三条 非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置。药品生产的厂房与设施是实施药品GMP的先决条件,其布局、设计和建造应有利于避免污染及交叉污染,避免差错与混渚,并便于日常清洁维护。产尘量大的洁净区,如经捕尘处理后粉尘量仍较大,不可避免交叉污染时,一般不利用回风,以防止灰尘对空调系统污染。检查时需注意:检查厂房工艺布局图及现场。检查各功能间的设置是否符合生产工艺流程的要求。洁净级别的划分是否符合GMP的规定。检查产尘量大的洁净区是否设有能有效防止空气倒灌的装置。检查组应关注废气、废水的处理排放。检查管道系统的设置是否合理,对于非密闭的系统,如在未采取保护措施的前提下,管道不宜直接设置于检修孔或出料口上方。第四条 质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的,厂房的设计应当特别注意防止微生物污染,根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施。设施的设计应考虑到最大限度的控制可能的微生物污染。当中间体或原料药有微生物控制标准时,还应考虑到减少设施的暴露, 以防止微生物污染。非无菌原料药若进一步加工为无菌制剂,在最后分离或精制步骤用
4、水应当监测和控制其微生物总数、有害微生物和内毒素。检查时需注意:应注意根据生产步骤的要求,设置气压、微生物、灰尘,以及温湿度的控制设备,特别注意原料药暴露的环境。第五条 质量控制实验室通常应当与生产区分开。当生产操作不影响检验结果的准确性,且检验操作对生产也无不利影响时,中间控制实验室可设在生产区内。质量控制(QC)实验室通常应与生产区分开,独立设置。中间产品控制实验室可设在生产区内,但生产操作和中间控制监测不得互相影响。检查时需注意:物料都应经过适当的检测,并有检测报告。 企业应有稳定性数据支持中间体或原料药的有效期及储存条件。(三) 设 备第六条 设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等,应当避免与中间产品或原料药直接接触,以免影响中间产品或原料药的质量。当任何偏离上述要求的情况发生时,应当进行评估和恰当处理,保证对产品的质量和用途无不良影响。企业应采取措施避免润滑剂、加热或冷却介质与中间产品或原料药直接接触。当发生泄漏或与药物接触时,企业应有相应的处理方式以保证产品质量, 并有相应的文件规定。检查时需注意:应检查设备文件,检查企业如何对设备发生的偏差进行评估与处理。检查设备传动部位是否
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