API质量标准制定及分析方法开发
43页1、质量标准建立的依据,1.QBD理念、TQC、ICH指导原则 2.相关文献 3.验证批API的实际质量情况 4.制剂对API的相关要求 5.最终的质量标准,QBD:质量源于设计,根据工艺情况制定合理的检测项目,分析方法及质量标准 TQC:全面质量管理,从原料,中间体到成品的全程控制 杂质谱 ICH:人用药品国际协调会议 分析研发的指导性原则,检测项目,起始物料:鉴别、含量测定、有关物质、水分、残渣、重金属等 中间体: 经过处理得到的固体:含量,水分,有关物质 反应液:监控反应的完成情况,反应过程的杂质不是其主要的考察项目,成品检测项目,常规的检测项目:性状,溶解度,熔点,鉴别,含量测定,有关物质,残渣,残留溶剂,水分以及一些特殊的检测项目 水溶性药物的pH值 结构中含手性官能团药物的比旋度 成盐药物的酸碱离子含量 微生物限度 口服药物的颗粒度分布 作为注射剂原料药的澄清度,内毒素 药品中添加的辅料稳定剂的含量 晶型药物的晶型分析检测项目,如DSC,X衍射,红外等 含结晶水药物的结晶水分析:加测TGA,确定结晶水的个数 非日常检测的项目(成品研究项目) pKa,LgP,结构确证的一些检测项
2、目如NMR,元素分析,MS,单晶衍射 发酵产品的蛋白残留,降压物质等 特定物质的残留研究 潜在基因杂质,高毒性物质,中间体残留,可能副反应杂质研究,催化剂残留,树脂残留等等,杂质分类,杂质性质:有机杂质,无机杂质 杂质产生途径来源:工艺杂质,降解杂质 工艺杂质包括起始原料,中间体,副产物,对映体等 降解杂质包括氧化,酸碱水解,光,高温,高湿等 杂质危害性:信号杂质,一般杂质,高危害性毒性(基因毒性及致癌性物质) 信号杂质:如钠离子,氯离子等本身无危害性,对成品稳定性也无影响,是考察工艺的控制水平的一类杂质 潜在基因杂质在最后一步引入,需列入最重质量标准,不是最后一步引入的可在中间环节控制 若样品中含量小于30%限度可不列入最终标准,检测样品以可采用中试6批或成品商品化三批 杂质的可知性:已知杂质,未知杂质,API有关物质,哪些杂质要列入已知杂质 文献中提到的杂质一般均须进行研究 工艺中的中间体,副反应产物,潜在的高毒性物质 成品中大于0.10%的杂质 杂质的限度: 已知杂质限度参考原研厂家标准,同时还须用原研样品质量比较 没有文献特别说明的,杂质含量一般需控制在0.15%以内,未知杂质
3、一般需控制在0.10%以内;大于0.10%杂质需进行结构确证 对高于ICH要求的,可基于下列理由做适当的限度调整 药典专论或科学文献 主要代谢产物 与原研要进行杂质对比 药理毒理研究,相关文献,法定药典 原研厂家标准 专利文献 学术论文,制剂对API的相关要求,剂型: 注射剂:内毒素、澄清度 口服制剂:晶型及颗粒度对制剂的溶出曲线(即生物利用度)影响很大 但速释药物晶型和颗粒度可不做要求,比如口崩片,.验证批API的实际质量情况,有关物质 对涉及到的已知杂质进行研究分析 工艺中存在的杂质根据实际情况列入质量标准 降解杂质根据长期稳定性结果订入 成品中没有的且不会降解产生的的进行不存在验证,存在的列入标准 晶型:根据晶型制定合理的检测方法 其它项目 稳定性的各检测项目的趋势及结果,分析方法开发与验证,分析研发在新药研发的地位 主要的检测手段 已有相关药典药物的分析研究(主要指国外药典) 不足信回复的相关研究及策略 分析与其它部门的配合问题,分析研发在新药研发的地位,建立控制药品质量的分析方法 优化工艺参数,确定工艺条件;提高收率与质量,减少副反应(确定设计空间 与正常操作范围) 建立起始
4、物料、中间体及成品分析方法,并进行验证,同时进行稳定性考察,作为新药注册申报的质量研究部分的资料上报,是新药申报核心内容。,主要的检测手段,色谱方法、滴定法、比色法、光谱法、质谱法、核磁共振以及方法之间的联用 色谱法:HPLC(UPLC)、IC、TLC、GC 滴定法:酸碱中和、非水滴定法、氧化-还原滴定、络合滴定、沉淀滴定、热量滴定 光谱法:红外、紫外、荧光、原子吸收及发射、X-衍射 质谱:电离方式 检测模式 核磁共振:碳谱、氢谱 联用:HPLC-MS、 HPLC-UV 、HPLC-FL 、HPLC-MS ICP-MS GC-MS 液相色谱的其它检测器:示差、蒸发光散射、电导、电化学(后面为中使用到) 检测器:热导、电子捕捉器、氢离子火焰、氮磷检测器,TLC简单方便,常作为中间体及起始物料的检测,一般不作为成品的检测方法。 IC是离子色谱(严格讲也属于HPLC),适用于检测各种阴阳离子,单糖,多糖,以及氨基酸的检测,具备色谱法的所有优点,在药品分析方法中有越来越多的应用。 主要有戴安及万通两家,各有优缺点。,GC的优点及适用范围,灵敏度高,理论塔板数高,分离度好 方法开发较为简便 技术
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