第三章拟胆碱药和抗胆碱药

1、神经系统组成,胆碱能药物 肾上腺素能药物,镇痛药 中枢抑制药 中枢兴奋药 全身麻醉药,局部麻醉药,传出神经系统,传出神经系统药物的作用环节,交感,副交感,拟胆碱药和抗胆碱药 Cholinergic and Anticholinergic Drugs,第一节 M受体激动剂 第二节 乙酰胆碱酯酶抑制剂 第三节 M受体拮抗剂 第四节 N受体拮抗剂,第一节 M受体激动剂 muscarinic receptor agonists,M受体的结构及功能 M受体激动剂的临床应用 胆碱酯类M受体激动剂 生物碱类M受体激动剂 选择性M受体亚型激动剂,乙酰胆碱受体的分类,M受体：M1，M2，M3，M4，M5 N受体：N1，N2,M受体的结构- G蛋白偶联受体,人类M1受体演绎序列,2000年发表视紫红质三维结构,Palczewski K, et al. Crystal Structure of Rhodopsin: A G Protein-coupled Receptor. Science 2000; 289: 739745.,ACh与M1受体相互作用模式俯视图,M受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点

2、Asp105 位于第三跨膜区，与酰基相互作用的Thr189位于第五跨膜 区，与乙基桥相互作用的Tyr381位于第六跨膜区。,M受体激活后的信号转导,M受体激动剂的临床应用,M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。 M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。 M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。,胆碱酯类M受体激动剂,氯贝胆碱 Bethanechol Chloride （）-2-(Aminocarbonyl)oxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride,()-氯化N, N, N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵,乙酰胆碱结构改造,ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。 ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。 ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。,胆碱酯类

3、M受体激动剂的构效关系,五原子规则 （季氮至乙酰基氢）,氨甲酰基取代使酯键稳定,乙酰氧基、亚乙基桥、季铵基,胆碱酯类M受体激动剂,Bethanechol的手性,S-异构体的活性大大高于R-异构体,生物碱类M受体激动剂,生物碱类M受体激动剂,毛果芸香碱 Pilocarpine 叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。,Pilocarpine的稳定性,碱性,水解,Pilocarpine的衍生药物,前药：生物利用度，化学稳定性,氨甲酸酯类似物 ：长效,类似,选择性M受体亚型激动剂,西维美林 Cevimeline （M1/M3 ） 2000年上市，口腔干燥症 呫诺美林 Xanomeline （M1 ） 阿尔茨海默病,第二节 乙酰胆碱酯酶抑制剂 Acetylcholinesterase Inhibitors,乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱酯酶复活剂,ACh的生物合成、贮存、释放和摄取,乙酰胆碱的生物合成及降解,乙酰胆碱酯酶的结构,蛇毒素Fasciculin与鼠乙酰胆碱酯酶复合物二聚体的条带结构,乙酰胆

4、碱酯酶的结构,乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷。 其催化三联体的构成（Ser-His-Glu）与通常丝氨酸蛋白酶（Ser-His-Asp）有所不同。 AChE活性中心位于谷底，由三个主要区域组成： 酯解部位 阴离子部位 疏水性区域,乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷,乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制,ACh-AChE 可逆复合物,乙酰化酶,广义碱催化乙 酰化酶的水解,游离酶,乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明 叔胺类：盐酸多奈哌齐 其他类,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,溴新斯的明 Neostigmine Bromide 3-(Dimethylamino) carbonyloxy-N, N, N-trimethyl-benzenaminium bromide 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。,Neostigmine Bromide的结构特点,溴化N,N,N-三甲基-3-（二甲氨基）甲酰氧基苯胺,Neostigmine Bromide的代谢,代谢场所不明确，肠内部分被

5、破坏 主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性,Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程,与乙酰胆碱的作用过程完全相同 水解释出原酶和二甲氨基甲酸的速度比水解乙酰胆碱慢1千倍以上,Neostigmine Bromide的发现 （构效关系）,Neostigmine Bromide同型药物,溴新斯的明 Neostigmine Bromide,溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide,苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide,地美溴铵 Demecarium Bromide,非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药 （不是胆碱酯酶的底物）,他克林 Tacrine,多奈哌齐 Donepezil,卡巴拉汀 Rivastigmine,非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药,加兰他敏 Galantamine,石杉碱甲 Huperzine A,美曲膦酯 Metrifonate,敌敌畏 Dichlorvos，DDVP,第三节 M受体拮抗剂（抗胆碱药） muscarinic receptor antagonists,可逆性阻断节后胆碱能神经

6、支配的效应器上的M受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。 天然茄科生物碱类及其半合成类似物 合成M受体拮抗剂,茄科生物碱类M受体拮抗剂,阿托品 Atropine,东莨菪碱 Scopolamine,山莨菪碱 Anisodamine,樟柳碱 Anisodine,硫酸阿托品 Atropine Sulphate,托品（莨菪醇）,托品酸（莨菪酸）,酯,稳定性（碱性易水解） 代谢 鉴别反应（托品酸Vitali反应）,-（羟甲基）苯乙酸-8- 甲基-8-氮杂二环3.2.1-3- 辛酯硫酸盐一水合物,托品Tropine的立体化学,椅式构象,船式构象,托烷（莨菪烷）Tropane 有两个手性碳原子C-1和C-5， 但由于内消旋而无旋光性。 托品有3个手性碳原子C-1、C-3 和C-5，由于内消旋也无旋光性。,托品酸的立体化学,天然：S-(-)-托品酸 托品酸在分离提取过程中极易发生 消旋化， 故Atropine为外消旋体。 左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体

7、强850倍，毒性更大 所以临床用更安全、也更易制备的 外消旋体。,茄科生物碱类的中枢作用：氧桥，羟基,阿托品 Atropine,东莨菪碱 Scopolamine,山莨菪碱 Anisodamine,樟柳碱 Anisodine,Atropine的半合成类似物,Scopolamine的半合成类似物,支气管 胃肠道,M1，M3，长效吸入剂,合成M受体拮抗剂,药效基本结构：氨基（乙）醇酯 酰基上的大基团：阻断M受体功能,合成M受体拮抗剂的结构通式,与受体的负离子部分结合,与受体附加结合,合成M受体拮抗剂的构效关系,1、R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。,合成M受体拮抗剂的构效关系,2、R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。,合成M受体拮抗剂的构效关

8、系,3、X是酯键-COO- 氨基醇酯类 X是-O- 氨基醚类 将X去掉且R3为OH 氨基醇类 将X去掉且R3为H，R1为酚苯基 氨基酚类 X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺，氨基酰胺类,格隆溴铵,奥芬那君,丙环定,托特罗定,托吡卡胺,异丙碘铵,合成M受体拮抗剂的构效关系,4、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取代基也可形成杂环。 5、环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在24个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。,溴丙胺太林 Propantheline Bromide,N-Methyl-N-（1-methylethyl）-N-2-（9H-xanthen-9-ylcarbonyloxy）ethyl-2- propanaminium bromide Propantheline中枢副作用小，外周抗M胆碱作用与Atropine类似，及弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。,Synthesis of Propantheline Bromide,M受体亚型选择性拮

9、抗剂,哌仑西平 Pirenzepine,替仑西平 Telenzepine,M1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎,M受体亚型选择性拮抗剂,奥腾折帕 Otenzepad,喜巴辛 Himbacine,M2 ，窦性心动过缓，心传导阻滞,M受体亚型选择性拮抗剂,索非那新 Solifenacin,达非那新 Darifenacin,M3 ，尿频、尿失禁,第四节 N受体拮抗剂 nicotinic receptor antagonists,N受体的结构及功能 神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。 神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。,N受体的结构,配体门控受体家族，本身既是受体，又是离子通道。神经节和肾上腺髓质为N1受体亚型，骨骼肌为N2受体亚型。 由五个亚基围成一个百合花瓣状的中部较细的跨细胞膜通道。随分布不同五个亚基的类型和数目有所不同。 每一个亚基都有四段疏水性的跨膜区（M1-M4），第二跨膜区M2在通道内壁表面。,N受体5个亚基及其跨膜结构,乙酰胆碱激动N受体打开离子通道的机制,在每个亚基上各有一个高亲和性的乙酰胆碱结合位点，当乙酰胆碱与这两个位点结合后，离子通道发生变构，从关闭状态变为开放状态，产生Na、Ca2内流，K外流，使细胞膜去极化，从而发挥相应功能。,神经肌肉阻断剂 neuromuscular blocking agents,去极化型（depolarizing）肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。 非去极化型（nondepolarizing）肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。,nondepolarizing neuro

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