吸入制剂指导原则
26页1、附件一【】GPH9- 指引原则编号:吸入制剂质量控制研究技术指引原则吸入制剂质量控制研究技术指引原则一、概述吸入制剂系指通过特定的装置将药物以雾状形式传播至呼吸道和/或肺部以发挥局部或全身作用的制剂。与一般口服制剂相比,吸入制剂的药物可直接达到吸取或作用部位,吸取或作用快,可避免肝脏首过效应、减少用药剂量;而与注射制剂相比,可提高患者依从性,同步可减轻或避免部分药物不良反映。因而近年来越来越为药物研发者所关注。吸入制剂在制剂处方、给药装置、制剂工艺、质量研究、稳定性研究等方面均有其特殊关注点,可对吸入制剂的质量可控性、安全性与有效性产生至关重要的影响,因此质量控制研究部分是吸入制剂的临床前乃至临床研究重点之一。本指引原则是在参照国内外有关指引原则和文献的基本上,结合国内吸入制剂研发的现状,通过度析质量控制研究与安全有效性和质量可控性之间的内在关系而制定的。旨在为药物研发者在吸入制剂质量控制研究过程提供基本的技术指引,也力求使药物研发者和评价者对药物评价过程中需要关注的问题达到共识。本指引原则所讨论内容仅限于经口腔吸入制剂在质量控制研究工作方面的特殊研究内容,经鼻吸入制剂暂不纳入本指引原
2、则。其她一般性规定参见国家食品药物监督管理局颁布的有关指引原则。由于新制剂技术的不断涌现以及临床上的特殊需求,在吸入制剂研发过程中会遇到诸多难以预料的问题,因此本指引原则只是一种一般性原则,药物研发者应从药物研发的客观规律出发,具体问题具体分析,必要时根据实际状况采用其她有效的措施和手段进行研究。本指引原则合用于吸入制剂研发的整个过程。二、吸入制剂的分类根据处方、制剂工艺的不同,吸入制剂体现出多种制剂形式,目前国内外有多种剂型名称并存,互相之间既有交叉也有覆盖,不利于药物研发和评价。为此,本指引原则从分类的科学性出发,同步参照国内外指引原则和有关文献,将吸入制剂分为气雾剂、喷雾剂和粉雾剂,以便有针对性地提出各自的质量控制规定。需要阐明的是,多数疾病均需定量给药,因此本指引原则所波及内容均以定量吸入制剂为对象。气雾剂系指将含药溶液、乳状液或混悬液与合适的抛射剂共同分装于具有特制阀门系统的耐压容器中,使用时借助抛射剂的压力将内容物成雾状喷出,吸入后发挥局部或全身治疗作用。气雾剂一般由药物、辅料、耐压容器、定量阀门系统和喷射装置构成。喷雾剂系指含药溶液、乳状液或混悬液置于特制的装置,使用时借
3、助合适的雾化系统将内容物呈雾状释出,用于患者吸入的制剂。喷雾剂一般由药物、辅料、容器、雾化妆置等构成。粉雾剂系指将微粉化的药物或/和载体以单剂量或多剂量储库形式,采用特制的干粉吸入装置,由患者积极吸入雾化药物至呼吸道或肺部的制剂。三、质量控制研究(一)吸入制剂质量控制的重要指标和参数根据吸入制剂的制剂特点以及临床应用特点,气雾剂、喷雾剂和粉雾剂的质量控制指标/参数重要有药物/雾滴的粒度和粒度分布、喷射模式、每揿主药含量/每喷主药含量/每吸主药含量、每瓶总揿次/每瓶总喷次/每瓶总吸次,在吸入制剂的处方工艺研究、质量研究和稳定性研究的全过程中都需结合上述四个方面进行具体研究。此外,各具体剂型尚有某些个体化规定,如单剂量或多剂量的粉雾剂需考察含量均匀度和排空率。(二)气雾剂1、处方基本构成气雾剂按照处方构成可分为:溶液型、乳剂型和混悬型气雾剂。根据处方中辅料的不同,大体可分为四种:1)药物、抛射剂系统;2)药物、助溶剂、抛射剂系统;3)药物、表面活性剂、抛射剂系统;4)药物、表面活性剂、助溶剂、抛射剂系统。2、处方工艺研究气雾剂处方工艺研究涉及对原料药和辅料的考察、处方的设计和优化、工艺过程
4、中各重要环节对产品质量的影响等研究工作。处方工艺研究与气雾剂的质量研究、稳定性乃至安全性和有效性密切有关,是制剂质量研究的基本。2.1 原料药主药的理化性质对制剂性能有重大影响,因此一方面应对其有清晰的理解和结识。影响气雾剂的理化性质重要有p值、K值、密度、粒度分布、粉末表面特性、粉末形状、晶型、水分、溶解度、溶剂化或水合状态等。对于混悬型气雾剂,也许因药物在粉碎或贮藏条件下发生转晶或粒径发生变化而影响疗效。此外,也应考察原料药的残留溶剂、杂质限度等。有关原料药的质量研究、杂质检查以及残留溶剂检查详见有关指引原则。2.2 辅料气雾剂中添加的辅料均应对呼吸道粘膜和纤毛无刺激性、无毒性,辅料的选择以及具体用量应在处方筛选以及优化过程中拟定,但以尽量少加为宜。2.1 抛射剂抛射剂系气雾剂中的驱动力。常用的抛射剂有氢氟烷烃类(FA)如四氟乙烷(HF134a)和七氟丙烷(HA22)。在处方中常用一种或几种抛射剂联合使用,以达到抱负的抛射动力和稳定性。本来尚有氯氟烷烃类(F氟里昂)抛射剂,但由于其对臭氧层的破坏和对环境的影响,已被对环境破坏作用小的氢氟烷烃所取代。22.2 其他辅料气雾剂根据处方的
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