药监系统官方培训7.空气水及灭菌工艺（梁勇）

追求卓越 止于至善医疗器械生产洁净空气、工艺用水及灭菌工艺规范要求及风险控制BEIJING GELEG SCI.-TECH.CO.LTD梁 勇2015-12北京齐力佳咨询1内容 洁净空气系统规范要求及风险该控制 工艺用水系统规范要求及风险该控制 灭菌工艺规范要求及风险该控制北京齐力佳咨询2体外诊断试剂生产工艺洁净级别要求洁净室（区）空气洁净度级别应当符合下表规定:表洁净室（区）空气洁净度级别尘粒最大允许数m3 微生物最大允许数洁 净 度浮 游 菌 级 别0.5m5 m沉降菌皿m35100级3,5000l10,000级350,0O02,0001005003101OO,000级 3,500,000 20,000北京齐力佳咨询体外诊断试剂生产工艺洁净级别要求 2.2.4 酶联免疫吸附试验试剂、免疫荧光试剂、免疫发光试剂、聚合酶链反应（PCR）试剂、金标试剂、干化学法试剂、细胞培养基、校准品与质控品、酶类、抗原、抗体和其他活性类组分的配制及分装等产品的配液、包被、分装、点膜、干燥、切割、贴膜以及内包装等，生产区域应当不低于100,000级洁净度级别。2.2.5 阴性或阳性血清、质粒或血液制品等的处理操作，生产区域应当不低于10，000级洁净度级别，并应当与相邻区域保持相对负压。2.2.6 无菌物料等分装处理操作，操作区域应当符合局部100级洁净度级别。2.2.7 普通类化学试剂的生产应当在清洁环境中进行。北京齐力佳咨询植入及无菌对洁净级别的要求洁净室（区）空气洁净度级别应当符合下表规定YY 0033-2000:表洁净室（区）空气洁净度级别洁净度级别尘粒最大允许数/立方米0.5 m 5 m微生物最大允许数浮游菌/立方米 沉降菌/皿100级3,50005110,000级350,0002,0001005003100,000级3,500,00020,00010300,000级10,500,000 60,000-15北京齐力佳咨询无菌医疗器械生产工艺洁净级别要求 2.2.3 植入和介入到血管内的无菌医疗器械及需要在10,000级下的局部100级洁净室（区）内进行后续加工（如灌装封等）的无菌医疗器械或单包装出厂的配件，其末道清洁处理、组装、初包装、封口的生产区域和不经清洁处理的零部件的加工生产区域应当不低于10,000级洁净度级别。2.2.4 与血液、骨髓腔或非自然腔道直接或间接接触的无菌医疗器械或单包装出厂的配件，其末道清洁处理、组装、初包装、封口的生产区域和不经清洁处理的零部件的加工生产区域应当不低于100,000级洁净度级别。2.2.5 与人体损伤表面和粘膜接触的无菌医疗器械或单包装出厂的配件，其末道清洁处理、组装、初包装、封口的生产区域和不经清洁处理的零部件的加工生产区域应当不低于300,000级洁净度级别。北京齐力佳咨询无菌医疗器械生产工艺洁净级别要求 2.2.6 与无菌医疗器械的使用表面直接接触、不需清洁处理即使用的初包装材料，其生产环境洁净度级别的设置应当遵循与产品生产环境的洁净度级别相同的原则，使初包装材料的质量满足所包装无菌医疗器械的要求；若初包装材料不与无菌医疗器械使用表面直接接触，应当在不低于300,000级洁净室（区）内生产。2.2.7 对于有要求或采用无菌操作技术加工的无菌医疗器械（包括医用材料），应当在10,000级下的局部100级洁净室（区）内进行生产。2.2.8 洁净工作服清洗干燥间、洁具间、专用工位器具的末道清洁处理与消毒的区域的空气洁净度级别可低于生产区一个级别，但不得低于300,000级。无菌工作服的整理、灭菌后的贮存应当在10,000级洁净室（区）内。北京齐力佳咨询植入类医疗器械生产工艺洁净级别要求 2.2.3 主要与骨接触的植入性无菌医疗器械或单包装出厂的配件，其末道清洁处理、组装、初包装、封口的生产区域和不经清洁处理零部件的加工生产区域应当不低于100,000级洁净度级别。2.2.4 主要与组织和组织液接触的植入性无菌医疗器械或单包装出厂的配件，其末道清洁处理、组装、初包装、封口的生产区域和不经清洁处理零部件的加工生产区域应当不低于100,000级洁净度级别。2.2.5 主要与血液接触的植入性无菌医疗器械或单包装出厂的配件，其末道清洁处理、组装、初包装、封口的生产区域和不经清洁处理零部件的加工生产区域应当不低于10,000级洁净度级别。2.2.6 与人体损伤表面和粘膜接触的植入性无菌医疗器械或单包装出厂的零部件，其末道清洁处理、组装、初包装、封口的生产区域和不经清洁处理零部件的加工生产区域应当不低于300,000级洁净度级别。北京齐力佳咨询植入类医疗器械生产工艺洁净级别要求 2.2.7 与植入性的无菌医疗器械的使用表面直接接触、不需清洁处理即使用的初包装材料，其生产环境洁净度级别的设置应当遵循与产品生产环境的洁净度级别相同的原则，使初包装材料的质量满足所包装无菌医疗器械的要求；若初包装材料不与植入性无菌医疗器械使用表面直接接触，应当在不低于300,000洁净室（区）内生产。2.2.8 对于有要求或采用无菌操作技术加工的植入性无菌医疗器械（包括医用材料），应当在10,000级下的局部100级洁净室（区）内进行生产。2.2.9 洁净工作服清洗干燥间、洁具间、专用工位器具的末道清洁处理与消毒的区域的空气洁净度级别可低于生产区一个级别，但不得低于300,000级。无菌工作服的整理、灭菌后的贮存应当在10,000级洁净室（区）内。北京齐力佳咨询国际相关标准ISPEGuideFDAEU-GMP Annex-1ISO 13408-1无菌制剂指南In OperationAt Rest(静态）In OperationIn区域说明区域说明区域说明Operation(动态）(动态）(动态）最大允许微粒数个/m3允许微粒数个/ft3最大最大允许微粒数个/m3最大允许微粒数最大微生物数微生物数個/m3(个/m3)0.5mCFU/10ft 3(CFU/m3)0.5m5m 0.5m 5mCFU/m3 0.5mClass100100(3,530)1Critical Areas(关键区域）GradeA3,50003,5000 1CriticalProcessingZones3,500(3.5)Class10,000GradeB3,5000350,0003,500,0002,00010OtherProcessingZones350,000Class100,000100,000(3,530,000）25(88)ControlledAreas(管理区域）GradeC350,0002,00020,000100NoneSterileSupportAreas3,500,000Pharmaceutical(with localmonitoring)GradeD3,500,00020,000200规范对压差的要求空气洁净级别不同的洁净室（区）之间的静压差应大于5帕，洁净室（区）与室外大气的静压差应大于10帕，并应有指示压差的装置。必要时，相同洁净级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。北京齐力佳咨询规范对压差的要求 气流总是从压力高的地方流向压力低的地方，合理的利用压差来控制气流的流向，从而控制交叉污染的风险：提高关键操作房间的静压差 降低产生污染的操作间静压差 采用气闸将洁净、非洁净区域隔离北京齐力佳咨询12规范对压差的要求 气闸的三种方式：阶梯型：保护关键区域，不密闭 气泡型：保护关键区域，密闭 下沉型：保护关键区域，密闭且去污染北京齐力佳咨询13规范对压差的要求咨询规范对气流组织要求 2.2.10 进入洁净室（区）的管道、进回风口布局应当合理，水、电、气输送线路与墙体接口处应当可靠密封，照明灯具不得悬吊。洁净室有以下种类型置换型（单一方向流单元：A级）稀释型（乱流型：CD级）若为稀释型、则需要注意空气送气口的合理配置以防产生死角吸气口、原则上设置在地面近处的墙壁上北京齐力佳咨询规范对气流组织要求 送风口的形式、位置及送风射流的参数（例如，送风量、出口风速、送风温度等）散流器使送风更均匀 注意房间的几何形状（考虑工艺设备，特别是产热设备及其排风），送风和回风均匀布局，均匀分配空气回风口的位置北京齐力佳咨询规范对温湿度要求 2.2.11 洁净室（区）的温度和相对湿度应当与产品生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度应当控制在1828，相对湿度控制在45%65%。北京齐力佳咨询规范对温湿度要求 确定温湿度时需要关注的风险点：工艺物料、产品的要求 仪器稳定运行，避免潮湿、静电的影响 设备产热的考量 控制微生物生长 人员舒适度的需求无特殊要求时，温度可控制在1828，相对湿度可控制在45%65%。北京齐力佳咨询诊断试剂附录对HVAC其他的要求 2.2.14 洁净室（区）的空气如循环使用应当采取有效措施避免污染和交叉污染。2.2.16 产尘操作间应当保持相对负压或采取有效措施，防止粉尘扩散，避免交叉污染。2.2.17 对具有污染性、传染性和高生物活性的物料应当在受控条件下进行处理，避免造成传染、污染或泄漏等。2.2.18 生产激素类、操作有致病性病原体或芽胞菌制品的，应当使用单独的空气净化系统，与相邻区域保持负压，排出的空气不能循环使用。北京齐力佳咨询诊断试剂附录对HVAC其他的要求 2.2.19 进行危险度二级及以上的病原体操作应当配备生物安全柜，空气应当进行过滤处理后方可排出。应当对过滤器的性能进行定期检查以保证其有效性。使用病原体类检测试剂的阳性血清应当有相应的防护措施。2.2.20 对于特殊的高致病性病原体的采集、制备，应当按照有关部门颁布的行业标准，如人间传染病微生物名录、微生物和生物医学实验室生物安全通用准则、实验室生物安全通用要求等相关规定，配备相应的生物安全设施。2.2.21 生产聚合酶链反应（PCR）试剂的，其生产和检验应当在独立的建筑物或空间内进行，保证空气不直接联通，防止扩增时形成的气溶胶造成交叉污染。其生产和质检的器具不得混用，用后应严格清洗和消毒。北京齐力佳咨询诊断试剂附录对HVAC其他的要求 有菌区和无菌区 高级别区域和低级别区域 生产区和辅助区 物料存放区 病原污染区和非病原污染区 北京齐力佳咨询附录对HVAC运行及维护保养的要求 2.3.2 洁净室（区）空气净化系统应当经过确认并保持连续运行，维持相应的洁净度级别，并在一定周期后进行再确认。若停机后再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试或验证，以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。北京齐力佳咨询附录对HVAC日常监测的要求 2.7.3 应当按照医疗器械相关行业标准要求对洁净室（区）的尘粒、浮游菌或沉降菌、换气次数或风速、静压差、温度和相对湿度进行定期检（监）测，并保存检（监）测记录。北京齐力佳咨询附录对HVAC日常监测的要求 2.7.4 应当根据产品质量要求确定产品的初始污染菌和微粒污染的控制水平并形成文件，明确中间品的存储环境要求和存放时间，按文件要求定期检测并保持相关记录。应当定期对检测记录进行汇总和趋势分析。北京齐力佳咨询工艺用水种类工艺用水：主要指符合中华人民共和国药典规定的纯化水和注射用水，还包括灭菌注射用水、体外诊断试剂用纯化水、血液透析及相关治疗用水、分析实验室用水等。（载自医疗器械工艺用水质量管理指南（征求意见稿）)纯化水：为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的水。不含任何附加剂。注射用水：纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素实验要求。（医疗器械：超滤或其他等同方法获得的水）灭菌注射用水：为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得，不得含任何添加剂。灭菌注射用水应当具有药品批准文号。北京齐力佳咨询25体外诊断试剂对纯化水的要求YY/1244-2014 体外诊断试剂用纯化水GB/T 6682-2008 分析实验室用水规格和试验方法（ISO3696:1987,MOD）询26附录对工艺用水的要求 2.3.3 应当确定所需要的工艺用水。当生产过程中使用工艺用水时，应当配备相应的制水设备，并有防止污染的措施，用量较大时应