药监系统官方培训 体外诊断试剂临床评价基本要求及常见问题-医疗器械审评中心 陈亭亭

体外诊断试剂临床评价基本要求及常见问题2017.03.北京1内容提要 法规依据 临床评价（和许可事项变更下的临床试验）常见问题（小组审评）2法规依据 体外诊断试剂注册管理办法（总局令第5号）体外诊断试剂注册申报资料要求 体外诊断试剂临床试验技术指导原则 已发布的指导原则 特殊情况：3体外诊断试剂注册管理办法 第五章 临床评价第二十八条 体外诊断试剂临床评价是指申请人或备案人通过临床文献资料、临床经验数据、临床试验等信息对产品是否满足使用要求或者预期用途进行确认的过程。4第二十九条 无需进行临床试验的体外诊断试剂，申请人或者备案人应当通过对涵盖预期用途及干扰因素的临床样本的 评估、综合文献资料等非临床试验的方式对体外诊断试剂的临床性能进行评价。申请人或者备案人应当保证评价所用的临床样本具有可追溯性。5免于进行临床试验的情形第三十条（一）、（二）免于进行临床试验的体外诊断试剂目录由国家食品药品监督管理总局制定、调整并公布。6第三十一条同一注册申请包括不同包装规格时，可以只采用一种包装规格的样品进行临床评价。7 临床机构 第三十二条、第三十三条临床试验机构：数量、资质、临床试验样品三类不少于3家，二类不少于2家。临床试验样品的生产应当符合医疗器械质量管理体系的相关要求。8 临床试验病例数 第三十四条 依据指导原则用于罕见病以及应对突发公共卫生事件急需的体外诊断试剂，要求减少临床试验病例数或者免做临床试验的。9 境外产品临床试验 第三十五条 临床试验报告的出具 第三十六条分别出具。申请人或临床试验单位进行汇总完成总结报告。10 第三十七条 由消费者个人自行使用的体外诊断试剂，在临床试验时，应当包含无医学背景的消费者对产品说明书认知能力的评价。参考自测用血糖监测系统注册申报资料指导原则11违规情形:第三十八条、第三十九条监督抽查、备案:第四十条12法规依据 体外诊断试剂注册管理办法（总局令第5号）体外诊断试剂注册申报资料要求 体外诊断试剂临床试验技术指导原则 已发布的指导原则13体外诊断试剂注册申报资料要求 十、临床评价资料14体外诊断试剂注册申报资料要求（一）资料形式 1.伦理委员会书面意见 2.方案签章要求：临床试验机构签章 3.报告签章要求：临床试验机构签章 4.临床试验总结报告：牵头单位或申请人完成 5.报告附件：数据（需由临床试验操作者、复核者签字，临床试验机构盖章）15体外诊断试剂注册申报资料要求（二）免于进行临床试验产品的临床评价资料（三）进口产品：境外临床或境外临床使用情况总结报告。（四）校准品、质控品不需要提供临床试验资料（五）临床机构盖章指公章16 举例：电极法的血气检测用校准品、参比液参比液校准品组成：含定量的离子成分。组成：含定量的离子成分。用途：用于检测样本中血气项目。用途：用于血气项目检测时校准曲线的建立。法规依据 体外诊断试剂注册管理办法（总局令第5号）体外诊断试剂注册申报资料要求 体外诊断试剂临床试验技术指导原则 已发布的指导原则18体外诊断试剂临床试验技术指导原则临床试验的基本原则（一）伦理学：伦理委员会审查和批准（包括免除知情）（二）机构及人员要求 第三类IVD不少于3家（含3家）、第二类不少于2家；总局资质认可；临床机构的选择，人员要求，职责分工，培训，预实验19体外诊断试剂临床试验技术指导原则三、临床试验设计原则（一）临床试验方案 1.一般信息（产品信息、临床试验开展时间和人员、申请人信息）2.临床试验的背景资料 3.试验目的 4.试验设计 5.评价方法 6.统计方法 7.对临床试验方案修正的规定 8.临床试验涉及的伦理问题和说明 9.数据处理与记录保存 10.其他需要说明的内容20（二）试验方法 1.新研制体外诊断试剂的临床试验金标准 金标准指现有条件下，公认的、可靠的、权威的诊断方法。如组织病理检查、影像学、病原体分离培养鉴定、长期随访等 早期诊断、疗效监测、预后判断，除与金标准比较外，还须进行跟踪研究21受试者 病例组+对照组（无该病的患者或正常人群）病例组：症状典型和非典型，病程早、中、晚，病情轻、中、重，不同性别、不同年龄层次，反映该病的全部特征。对照组：无该病的患者，及易混淆病例。同步盲法：在资料中的体现22 2.“已有同品种批准上市”产品 对比试剂的选择：已上市产品，目前临床普遍认为质量较好的产品，同时考虑方法学、临床预期用途、主要性能指标、校准品溯源情况、阳性判断值或参考区间等。注意：已批准的样本类型 受试者 结果不符样本：采用金标准或其他合理方法复核，无需复核应详细说明理由。23 3.变更申请中涉及的产品 变更后产品与变更前产品或已上市同类产品进行对比试验，证明二者等效 4.进口注册产品临床试验 考虑不同国家流行病学背景、不同病种特性，人群特性及阳性判断值或参考区间因素24（三）临床试验样本量 三类：至少1000例 二类：至少200例 PCR法检测病原体：至少500例 流式：至少500例 免疫组化：临床治疗用药相关或新的临床意义标志物：至少1000；与辅助诊断、鉴别诊断相关：至少500例。25 血型：至少3000。新研制体外诊断试剂产品：至少100026 变更事项相关：1.如条件优化、增加与原样本类型具有可比性的其他样本类型：三类产品至少为200例，二类产品至少为100例，在至少2家（含2家）临床试验机构开展；2.变更抗原、抗体等主要原材料供应商、阳性判断值或参考区间等，应根据实际情况酌情增加样本总数。3.指导原则有规定的，参照指导原则。27临床试验报告（一）首篇 1.封面标题 2.目录 3.研究摘要 4.试验研究人员 5.缩略语28临床试验报告（二）正文内容和报告格式 1.基本内容 1.1 引言 1.2 研究目的 1.3 试验管理：对试验管理结构的描述。主要研究者、主要参加人员、实验室质量控制、统计/数据管理情况以及试验中发生的问题及处理措施。29临床试验报告 1.4 试验设计 1.4.1 试验总体设计及方案的描述 1.4.2 试验设计及试验方法选择（1）样本量及样本量确定的依据。（2）样本选择依据、入选标准、排除标准和剔除标准。（3）样本采集、保存、运输方法等。（4）“金标准”或对比试剂的确立。（5）临床试验用所有产品的名称、规格、来源、批号、效期及保存条件，对比试剂的注册情况。（6）质量控制方法。对质量控制方法进行简要的阐述。（7）临床试验数据的统计分析方法。（8）试验过程中方案的修改。注意：避免流于形式30临床试验报告 1.5 临床试验结果及分析 1.6 讨论和结论 讨论说明临床试验结果能否验证被考核试剂的临床性能。不符结果产生的原因，采取的措施（复测与否、或金标准验证），验证后的结果统计、仍然不符的原因等等。定性产品 定量产品 2.有关临床试验中特别情况的说明31统计学分析基本要求（一）定性分析 四格表金标准被考核试剂阳性阴性b（假阳性d（真阴性）b+da（真阳性）c（假阴性）a+c阳性阴性合计c+dn（a+b+c+d）与金标准比对敏感度：a误诊率漏诊率a+c阳性预测值阴性预测值特异度：db+d总符合率：a+da+b+c+d报告95%置信区间(CI,confidence interval)eg.特异度91%（95%CI：85%94%）与已上市产品比对 对比试验四格表对比试剂被考核试剂阳性阳性a阴性b合计a+bcdc+d阴性a+cb+dn（a+b+c+d）合计阳性符合率：a阴性符合率：da+cb+d总符合率：a+d报告95%置信区间a+b+c+d 除了进行四格表统计还需进行统计学检验：可使用SPSS统计软件 配对卡方：说明的是检出率的高低是否不同；Kappa值：说明的是检出结果的一致性。并进行假设检验，有否统计学意义。（二）定量分析：基本要求 方程：y=bx+a 直线回归要求：b接近于1，a趋向于0，两者进行假设检验，报告95%置信区间。r2 线性回归图实验数据离群点的剔除须有依据 定量类试剂，若有明确的临床阳性判断值，可给出有临床意义的阴、阳性判断，则统计分析除了对定量部分进行相关回归分析，还应对定性部分进行统计分析。日本药事法：方法比较时一致率达90%以上（定性），定量r0.9，且斜率在0.9-1.1之间。美国EP要求：方法比较r20.95，需要做各医学决定水平偏倚及离群点分析，最多删除2.5%的数据。如果偏倚或偏差（95%置信区间）超出医学决定水平允许偏差范围，则不能判定，需扩大样本量重新试验。或重新设计产品。39线性范围宽可以增加分段统计Y=bx+aCVCVyCUTOFF高值低值0 x4041附件 3.1 临床试验中所采用的其他试验方法或其他诊断试剂产品的基本信息，如试验方法、诊断试剂产品来源、产品说明书及注册批准情况。3.2 临床试验中的所有试验数据，需由临床试验操作者、复核者签字，临床试验机构盖章（封面盖章和骑缝章）。3.3主要参考文献。3.4 主要研究者简历。3.5 申请人需要说明的其他情况等。42注意事项机构资质 体外诊断试剂的临床试验机构应获得国家食品药品监督管理总局资质认可。（5号令）在国家食品药品监督管理总局发布医疗器械临床试验机构目录前，申请人应当在省级卫生医疗机构开展体外诊断试剂临床试验。对于特殊使用目的产品，可以在符合要求的市级以上的疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等机构开展体外诊断试剂临床试验。（2014第144号实施通知）eg，呼吸道感染性病原体注意事项 方案设计总体注意事项 各临床机构方案应该一致，所选参比试剂（方法）及复核方式应一致。各临床机构临床病例应均匀分布、医学决策水平附近应满足一定比例。注意事项方案设计对比方法其他可能影响的因素病例选择系统完整验证产品临床性能结果分析及解释样本量不符样本的确认统计方法注意事项 对比试剂选择常见问题上市问题预期用途与被考核试剂不符样本类型与被考核试剂不符试剂性能与被考核试剂不匹配注意事项 对比试剂的选择 例：摘自EP9-A2 具有比待测方法更好的精密度；可能的情况下，不受已知干扰物质的干扰；使用与待评方法相同的单位；可能的情况下，与标准品或参考方法有已知的相对偏倚（可溯源）参比方法的范围应至少与待评方法范围相同，以便在分析范围内可比较。注意事项病例选择常见问题阳性样本不满足统计学意义不同机构病例分布不均匀缺少干扰相关病例缺少依据产品说明书不同人群（如年龄）的区分病例选择与声称的临床适用人群不对应法规依据 体外诊断试剂注册管理办法（总局令第5号）体外诊断试剂注册申报资料要求 体外诊断试剂临床试验技术指导原则 已发布的指导原则49已发布的指导原则 肿瘤标志物类 肿瘤个体化治疗相关基因 药物滥用检测试剂 流式细胞仪配套用 病原体IgM HIV Torch系列抗体 过敏原 HPV 乙肝病毒核酸测定/分型 丙肝病毒核酸测定 人红细胞反定型试剂 结核 50方法例数阳性样本干扰1000HIV-1 400例第三代发光类试 至少剂类风湿因子对于我国流行的（RF+）,HIV相关主要基因型（至 病毒，孕妇样本少3种）每种不 等。10例。举例 HIV少于经过全面验证的5阳转血清至少套。1000HIV-1 400例第四代发光类试 至少剂类风湿因子对于我国流行的（RF+）,HIV相主要基因型（至 关病毒，孕妇样少3种）每种不 本等。少于10例。经过全面验证的阳转血清盘至少10套。至少10份单独抗原阳性样本。51方法例数阳性样本干扰核酸检测(NAT)（定 至少500量）HIV-1 450例对于我国流行的主 HIV相关病毒。要基因型（至少3抗病毒治疗药物、种）每种不少于30例，应具有统计学意义。核酸检测(NAT)（定 至少500性）HIV-1 300例对于我国流行的主 HIV相关病毒。要基因型（至少3抗病毒治疗药物、种）每种不少于30例，应具有统计学意义。免疫印记（WB）至少1000HIV-1 400例类风湿因子（RF+）,相关病毒，孕妇样本等。对于我国流行的主要基因型（至少3种）每种不少于10例。52方法例数阳性样本干扰基因耐药突变至少500HIV-1 450例抗病毒治疗药物、对于我国流行的主 相