药监系统官方培训 医疗器械GCP重点内容和相关工作介绍-许伟

医疗器械GCP重点内容和相关工作介绍许伟二一七年四月12016年医疗器械临床试验管理主要工作回顾（一）规范医疗器械临床试验，提高注册管理水平（二）让医疗器械临床试验监督抽查常态化（三）完善医疗器械临床试验机构管理方式2（一）规范医疗器械临床试验，提高注册管理水平 临床管理是注册管理工作的重要组成部分 临床试验是评价和验证产品安全有效的核心方式之一3（一）规范医疗器械临床试验，提高注册管理水平条例十八条：开展医疗器械临床试验，应当按照医疗器械临床试验质量管理规范的要求在有资质的临床试验机构进行，医疗器械临床试验机构资质认定条件和临床试验质量管理规范由国务院食品药品监督管理部门会同国务院卫生计生主管部门制定并公布。4（一）规范医疗器械临床试验，提高注册管理水平5（一）规范医疗器械临床试验，提高注册管理水平规范重点突出以下几个方面：1.强化各方责任和义务严格申办者对临床试验的管理责任细化临床试验机构和研究者的责任和义务要求完善记录、试验用医疗器械管理、基本文件管理等临床试验重点环节要求6（一）规范医疗器械临床试验，提高注册管理水平2.加强对受试者权益的保护明确相关经济补偿和保险要求强化临床试验的伦理审查严格受试者知情同意要求规定了受试者选取时的特殊保护原则7（一）规范医疗器械临床试验，提高注册管理水平3.强调临床试验风险控制严格临床试验风险管理要求加强对临床试验过程的监督明确临床试验的暂停和终止机制8（一）规范医疗器械临床试验，提高注册管理水平规范仅适用于对拟申请注册的医疗器械安全性和有效性的确认和验证IVD产品适用总局5号令和体外诊断试剂临床试验技术指导原则医疗器械上市后的临床研究或临床评价应当遵循相关部门的规定要求9（一）规范医疗器械临床试验，提高注册管理水平培训：总局器械注册司、总局器审中心、高研院、各省局及相关单位已组织规范培训30余次临床试验技术指导原则：9项（送审稿）10角膜塑形用硬性透气接触镜上市前临床试验指导原则软性接触镜上市前临床试验指导原则冠状动脉药物洗脱支架临床试验注册申报指导原则经导管植入式人工主动脉瓣膜临床试验注册申报指导原则主动脉覆膜支架系统临床试验注册申报指导原则透明质酸钠类面部注射填充材料临床试验指导原则生物可吸收冠状动脉药物洗脱支架临床试验指导原则人工晶状体上市前临床试验指导原则无源植入性医疗器械临床试验审批技术审查指导原则11（二）通过探索实践，让医疗器械临床试验监督抽查常态化对在审医疗器械注册申请项目实施回顾性检查是加强医疗器械注册审评环节监督管理的重要手段之一强化事前风险防范，形成企业主动纠错机制，节省审评资源12（二）通过探索实践，让医疗器械临床试验监督抽查常态化制定2016年医疗器械临床试验监督抽查工作方案成立监督抽查工作领导小组发布临床试验现场检查要点、现场检查程序和结果判定原则13（二）通过探索实践，让医疗器械临床试验监督抽查常态化14（二）通过探索实践，让医疗器械临床试验监督抽查常态化总局器审中心提供注册申请项目2000余个选取20个项目分二批进行了监督检查。涵盖了进口产品，国产产品，其中有源医疗器械、无源医疗器械和体外诊断试剂都有涉及。每个项目现场检查2家医疗机构15（二）通过探索实践，让医疗器械临床试验监督抽查常态化16（二）通过探索实践，让医疗器械临床试验监督抽查常态化组织专家会审会，形成审评意见召开申请人反馈沟通会监督抽查工作领导小组审议公布监督抽查情况，约谈企业17（二）通过探索实践，让医疗器械临床试验监督抽查常态化18（二）通过探索实践，让医疗器械临床试验监督抽查常态化19（二）通过探索实践，让医疗器械临床试验监督抽查常态化不断完善监督抽查工作制度继续加大临床试验监督抽查力度临床试验监督抽查常态化20（三）完善医疗器械临床试验机构管理方式实行资质认定是我国独有的管理制度存在的缺陷降低了机构动态环境下的自身管理弱化了申办者的责任忽视了对临床试验过程的管理增加了申办者的选择困难21（三）完善医疗器械临床试验机构管理方式已向国务院审改办申请将医疗器械临床试验机构资质认定，由审批改为备案目前，经卫生计生委部门认定的二级以上的医疗机构有2000家，三甲医疗机构约700家根据产品风险可以考虑差异化规定22（三）完善医疗器械临床试验机构管理方式拟会同国家卫生计生委制定医疗器械临床试验机构管理办法明确开展临床试验的机构条件建立临床试验机构备案管理信息平台强化各方职责要求对违反规定的医疗机构明确处理意见23主要问题（）对受试者保护不够充分；（）试验方案不够详细；（）数据的收集不能保证完整和适宜；（）病理报告表（CRF）设计不合理；（）研究记录保留不充分；（）对研究者没有监查；（）对数据的可靠性没有核查；（）数据分析方法选择不当。24临床试验资料问题导致退审原因分析排名主要退审原因退审项目临床试验方案设计不合理，产品无法得到有效性验证125境外企业无产品进入过市场需提交在中国境内进行临床的临床试验资料或不属同类产品，需按注册管理办法附件12补充相关临床资料216现有临床试验资料无法评估或不支持产品安全、有效性37456无法补充或提供产品临床有效性证明资料未按照局5号令相关程序、要求开展临床试验产品存在临床使用安全隐患或不适用于临床754重新注册未完成首次注册提出的上市后临床研究7389临床试验资料前后内容矛盾、不一致未经批准在非临床基地进行临床试验的项目临床试验真实性核查不合格合计222510172试验方案方面问题 方案设计不合理 有效性、安全性评价的指标设计不合理 有效性、安全性评价的指标判定异常不合理 未随机入组 不遵循试验方案 不按照入选标准入组 未完成规定的检查项目(肝肾功能、生化及血常规)26CRF填写不规范 不及时填写CRF 不填写AE和SAE 不填写合并用药、伴发疾病等 失访病例未填写原因 CRF审核页中，签名者为研究者，而不是PI27试验环节存在的主要问题发现问题比例顺序试验环节12试验方案试验记录34%26.1%3456试验用器械管理 24.6%SAE处理合并用药资料保存12%9.7%9.7%28临床虚假问题2006年8月-2007年12月，在国家局层面，对在审的全部第三类医疗器械和注册证在有效期的四类高风险医疗器械产品(心脏起搏器、心脏瓣膜、血管支架和人工关节)的注册申报资料进行了真实性核查。组织核查项目1604个，其中临床试验资料存在严重虚假问题的有202个，占核查总数的12.6%。29临床试验机构问题药品临床机构分专业认定，不一定适合医疗器械。器械的复杂性决定了临床试验机构的多样性。药物和器械有时都集中在同一机构，排队等候现象普遍且管理上也存有不便。30SFDA公告机构和专业情况 机构数：中/民医：81西医：389总计：470 专业数：中/民医：546西医：1987总计：2533 截止：2014 临床机构的认定工作停滞两年 目前已重新启动相关认证：270家机构通过初步审核31临床监督检查问题机构监督检查：资格认定检查与认定后的跟踪检查（系统检查）临床试验核查：临床试验注册现场核查（常规项目检查）审评过程中的有因检查（有因检查）涉嫌违规的稽查（有因检查）32其他问题熟知医疗器械临床试验的专业人员缺乏。医疗器械临床试验相关专业书籍、论文、技术指导文件、培训教材不多。各级各类医疗器械临床试验相关培训不到位。3334主要内容一、临床试验的概念二、临床试验的历史回顾三、临床试验的几项重点要求35临床试验 在经资质认定的医疗器械临床试验机构中，对拟申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全性和有效性进行确认或验证的过程。36临床试验 在严格的科研条件下设计和实施的科研计划，观察和评价产生的所有效应。37临床试验历史回顾临床试验(Clinical Investigation)是一个不断战胜自我的过程从愚昧走向科学从无序走向规范从商业主导走向法律监管38美国的药物研究食品药品和化妆品法世界第一部法律要求上市前进行科学实验，1938年6月1日罗斯福总统签字生效。“长生不老药”99%水加1%乙醇“疯狂水晶”98%硫酸钠“磺胺醑剂”事件，107人医疗事件史克公司放弃15000个产品中的14940个，只剩60个比较安全有效产品食品药品法修正案1962年10月10日肯尼迪总统签字生效。1962-1965美国启动“国家科学院和国家科研委员会药品疗效研究”行动，注销300多种无效药品，39著名的“反应停事件”“反应停”（沙利度胺Thalidomide)是在1953年由一家德国公司作为抗生素合成的，合成后发现它并无抗生素活性，却有镇静作用，于是在1957年作为镇静催眠剂上市。厂商吹嘘它没有任何副作用，不会上瘾，胜过了市场上所有安眠药。对孕妇也十分安全，可用于治疗晨吐、恶心等妊娠反应，是“孕妇的理想选择”（当时的广告语）。“反应停”很快风靡欧洲各国和加拿大，据说光是联邦德国一个月就卖出了一吨。但是在进入美国时，却遇到了麻烦。40美国一家小制药公司梅里尔公司获得“反应停”的经销权，于1960年向FDA提出上市销售的申请。当时刚到FDA任职的弗兰西斯凯尔西负责审批该项申请。她注意到，“反应停”对人有非常好的催眠作用，但是在动物试验中，催眠效果却不明显，这是否意味着人和动物对这种药物有不同的药理反应呢？有关该药的安全性评估几乎都来自动物试验，是不是靠不住呢？凯尔西注意到，有医学报告说该药有引发神经炎的副作用，有些服用该药的患者会感到手指刺痛。她因此怀疑该药会对孕妇有副作用，影响胎儿发育。梅里尔公司答复说，他们已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响，未发现有问题。但是凯尔西坚持要有更多的研究数据，这引起了梅里尔公司的不满，对她横加指责和施加压力41 正当双方扯皮时，澳大利亚产科医生威廉麦克布里德在英国柳叶刀杂志上报告“反应停”能导致婴儿畸形。在麦克布里德接生的产妇中，有许多人产下的婴儿患有一种以前很罕见的畸形症状海豹肢症，四肢发育不全，短得就像海豹的鳍足。这些产妇都曾经服用过“反应停”。实际上，这时候在欧洲和加拿大已经发现了8000多名海豹肢症婴儿，麦克布里德第一个把他们和“反应停”联系起来。从1961年11月起，“反应停”在世界各国陆续被强制撤回，梅里尔公司也撤回了申请。经过长时间的法律较量，研发“反应停”的德国公司同意赔偿受害者的损失，被迫倒闭。4243 麦克布里德成了澳大利亚的英雄，顶住制药公司压力的凯尔西则成了美国的英雄。为表彰凯尔西以一人之力避免成千上万的畸形婴儿在美国诞生，肯尼迪总统于1962年8月2日授予她总统勋章。FDA声望大振。美国国会在1962年通过法案强化药物管理，授予FDA更多的权力，要求新药在获准上市前必须经过严格的试验，提供药物副作用和中长期毒性的数据，必须对至少两种怀孕动物进行致畸性试验。44GCP的制定1970年FDA颁布实施全球第一部药物临床试验管理规范：药物临床试验技术指导手册-完善和良好的对照试验随后韩国1987、日本加拿大北欧1989、澳大利亚1991均制定了各自的GCPWHO1993颁布了药物临床试验规范指导原则1998年我国卫生部发布药品临床试验管理规范（试行）1999年我国药监局发布药品临床试验管理规范45我国医疗器械临床试验管理回顾1996医疗器械产品试用暂行规定和医疗器械产品临床验证暂行规定国药监械字1996第70号2001-2002年医疗器械临床实验管理办法（送审稿）2004年医疗器械临床试验规定5号令2016年医疗器械临床实验质量管理规范25号令46中国医疗器械监督管理指南（97年增订版）47中国医疗器械监督管理指南（97年增订版）48中国医疗器械监督管理指南（97年增订版）最 短试用期最少病例数 量参与试用的产品数量有源植入人体的器械无源植入人体的器械放射性诊断器械2年2年10201020102021020半年100避孕器械1年1年10001001000放射性治疗器械其他器械223个月5010049中国医疗器械监督管理指南（97年增订版）50中国医疗器械监督管理指南（97年增订版）最少病例数量 最少试用（每个病种、每家医院）产品数量产品类型最