1.3体外诊断试剂审评要求（孙嵘）20180620高研院

医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法（2017年第145号）（食药总局与卫计委联合发布）2018.1.1实施 开展医疗器械临床试验的医疗机构和其他承担体外诊断试剂临床试验的血液中心和中心血站、设区的市级以上疾病预防控制中心、戒毒中心等非医疗机构应当按照本办法实行备案。常规要求：医疗机构执业资格、二级甲等以上资质、符合GCP的伦理委员会、主要研究者应当具有高级职称 对列入需进行临床试验审批目录的第三类产品，应当在三级甲等医疗机构专业范围内开展临床试验；开展创新医疗器械产品或需进行临床试验审批的第三类医疗器械产品临床试验的主要研究者应参加过3个以上医疗器械或药物临床试验等。2018年1月1日至2018年12月31日，体外诊断试剂临床试验申办者还可以选择省级卫生医疗机构开展临床试验；对于特殊使用目的体外诊断试剂，可以在符合要求的市级以上的疾病预防控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等机构开展临床试验。（要求“能够开展伦理审查工作”）时间节点？关于医疗器械（含体外诊断试剂）注册申报有关问题的公告（第129号）一、关于临床评价资料相关要求（一）体外诊断试剂注册食品药品监管总局关于实施和有关事项的通知（食药监械管2014144号，以下简称“通知”）第七条第三款中规定：“办法实施后，体外诊断试剂应当在注册检验合格后进行临床试验。如临床试验协议在办法实施前已经签署，注册检验前进行的临床试验，其临床试验报告可作为注册申报资料予以提交，并同时提交临床试验协议”。凡在2014年10月1日前已经签订了至少1家临床试验协议的，临床试验资料的伦理、签章、注册检验时间等要求提交形式，均可执行原要求。临床试验资料中“伦理委员会同意临床试验开展的书面意见”应当由所有临床试验机构出具。“通知”第七条第三款有关临床试验机构的规定中明确：“对于特殊使用目的的产品，可以在符合要求的市级以上的疾控中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等机构开展体外诊断试剂临床试验”。对于上述无临床试验机构伦理委员会的机构，开展体外诊断试剂临床试验，应当由临床试验机构出具无伦理委员会的说明及对临床试验伦理审查的意见。截至2018.6.4，共有118家机构在国家局“医疗器械临床试验机构备案管理信息系统”备案（其中：广东19家，四川12家，上海9家，北京9家，江苏7家，浙江6家）。南京4，无锡2，泰州1临床医院备案信息情况举例序号联系人备案状态机构级别备案时间主要研究者省份备案号机构名称地址联系方式专业名称职称械临机构备 重庆市肿 重庆市沙坪坝区201800026 瘤医院 汉渝路181号023-65456552已备案三级甲等2018年2 医学影像科-超声诊月22日 断专业主任医师26 重庆市26 重庆市26 重庆市26 重庆市26 重庆市26 重庆市26 重庆市26 重庆市26 重庆市陈霞陈霞陈霞陈霞陈霞陈霞陈霞陈霞陈霞李芳械临机构备 重庆市肿 重庆市沙坪坝区201800026 瘤医院 汉渝路181号023-65456552已备案三级甲等2018年2 医学影像科-放射治 吴永忠月22日 疗专业主任医师万跃械临机构备 重庆市肿 重庆市沙坪坝区201800026 瘤医院 汉渝路181号023-65456552已备案三级甲等2018年2月22日主任医师其它-乳腺科曾晓华械临机构备 重庆市肿 重庆市沙坪坝区201800026 瘤医院 汉渝路181号023-65456552已备案三级甲等2018年2月22日主任医师病理科肖觉械临机构备 重庆市肿 重庆市沙坪坝区201800026 瘤医院 汉渝路181号023-65456552已备案三级甲等2018年2 医学检验科-临床体 吴立翔月22日 液、血液专业 郭变琴主任技师械临机构备 重庆市肿 重庆市沙坪坝区201800026 瘤医院 汉渝路181号023-65456552已备案三级甲等2018年2 医学检验科-临床微 吴立翔月22日 生物学专业 郭变琴主任技师械临机构备 重庆市肿 重庆市沙坪坝区201800026 瘤医院 汉渝路181号023-65456552已备案三级甲等2018年2 医学检验科-临床化 吴立翔月22日 学检验专业主任技师郭变琴械临机构备 重庆市肿 重庆市沙坪坝区201800026 瘤医院 汉渝路181号023-65456552已备案三级甲等2018年2 医学检验科-临床免月22日 疫、血清学专业主任医师辇伟奇械临机构备 重庆市肿 重庆市沙坪坝区201800026 瘤医院 汉渝路181号023-65456552已备案三级甲等2018年2 医学检验科-临床细月22日 胞分子遗传学专业主任医师辇伟奇临床试验人员的要求 在临床试验前和过程中申请人应当：*制定文件明确各方的职责分工；*与各临床试验机构协商制定统一的临床试验方案；*按照临床试验方案组织制定标准操作规程；*组织对参加试验的所有研究者进行临床试验方案和试验用体外诊断试剂使用的培训；*在临床试验过程中促进各研究者之间的沟通。*与临床试验工作人员进行临床试验的预试验。注：对比试剂（系统）应一致。试验方法 新研制体外诊断试剂的临床试验“已有同品种批准上市”产品试验方法-新研制体外诊断试剂的临床试验 选择适当的受试者，采用试验用体外诊断试剂与诊断该疾病的“金标准”进行盲法同步比较。对用于早期诊断、疗效监测、预后判断等用途的体外诊断试剂，在进行与“金标准”的比较研究的同时，还必须对受试者进行跟踪研究。研究者应明确受试者的入选标准、随访标准和随访时间。试验方法-新研制体外诊断试剂的临床试验“金标准”的确定。“金标准”是指在现有条件下，公认的、可靠的、权威的诊断方法。临床上常用的“金标准”有组织病理学检查、影像学检查、病原体分离培养鉴定、长期随访所得的结论及临床常用的其他确认方法等。注：并非所有疾病都有确切的金标准，有些可以采用临床现有的确诊方法作为“金标准”要有出处和依据。金标准举例胎儿染色体非整倍体（T21、T18、T13）检测试剂盒（高通量测序法）注册技术审查指导原则WS322.2-2010 胎儿染色体异常与开放性神经管缺陷的产前筛查与诊断技术标准第2部分:胎儿常见染色体异常的细胞遗传学产前诊断技术标准”，以介入性产前诊断手术结果（包括绒毛取材术、羊膜腔穿刺术和经皮脐血管穿刺术）和出生随访结果作为确诊胎儿染色体非整倍体T21、T18、T13的对照金标准。试验方法-新研制体外诊断试剂的临床试验 受试者的选择 受试者应包括两组：一组是用“金标准”确定为有某病的病例组，另一组是经“金标准”确定或有临床证据证实无该病的患者或正常人群，作为对照组。试验方法-新研制体外诊断试剂的临床试验 受试者的选择 病例组应包括该病种的不同病例：如：症状典型和非典型的病程早、中、晚期的病情轻、中、重型的不同性别、不同年龄层次的等 对照组应包括：确定无该病的患者易与本病相混淆疾病的病例（干扰组）。注：干扰组：部位同源、类似症状、类似病原体试验方法-“已有同品种批准上市”产品 对比试剂的选择。已上市产品 目前临床普遍认为质量较好的 同时应充分了解所选择产品的技术信息，包括方法学、临床预期用途、主要性能指标、校准品的溯源情况、推荐的阳性判断值或参考区间等，以便对试验结果进行科学的分析。注：不同方法学的可比性，比对试剂性能参数（线性、精密度等）；参考区间差异。样本测值涵盖线性范围（分布的均匀性）。试验方法-“已有同品种批准上市”产品 选择已上市产品，采用试验用体外诊断试剂与已上市产品针对临床样本进行比较研究试验，证明试验用体外诊断试剂与已上市产品等效。对于比较研究试验中测定结果不符的样本，应采用“金标准”或其他合理的方法进行复核，以便对临床试验结果进行分析。如无需复核，应详细说明理由。注：对于均100%符合（定性）的临床结果可要求补充证明试验样本涵盖灰区范围。临床试验样本量 应根据产品临床预期用途以及与该产品相关疾病的临床发生率确定临床试验的样本量和样本分布，在符合指导原则有关最低样本量要求的前提下，还应符合统计学要求。各临床试验机构样本量和样本分布应相对均衡。罕见病及用于突发公共卫生事件的体外诊断试剂可酌减样本量，但应说明理由，并满足评价的需要。医疗器械临床试验设计指导原则2018.1.4临床试验样本量 一般要求 第三类产品：总样本数至少为1000例。第二类产品：总样本数至少为200例。特殊要求1.采用核酸扩增方法用于病原体检测的体外诊断试剂：500例。2.与麻醉/精神药品、医疗用毒性药品检测相关的体外诊断试剂：500例。3.流式细胞仪配套用体外诊断试剂：500例。临床试验样本量4.免疫组织化学抗体试剂及检测试剂盒：与临床治疗、用药密切相关的标志物及其他具有新的临床意义的全新标记物，总样本数至少为1000例；临床使用多个指标综合诊治的标志物之一，与辅助诊断、鉴别诊断、病情监测、预后相关的标志物,总样本数至少为500例。5.用于血型检测相关体外诊断试剂：总样本数至少3000例。6.新研制体外诊断试剂临床试验样本量要求同第三类产品。临床试验样本量7.变更事项相关的临床试验：涉及产品检测条件优化、增加与原样本类型具有可比性的其他样本类型等变更事项，第三类产品总样本数至少为200例，第二类产品总样本数至少为100例,并在至少2家(含2家)临床试验机构开展临床试验；变更抗原、抗体等主要原材料的供应商、阳性判断值或参考区间的变化及增加临床适应症等变更事项，应根据产品具体变更情况，酌情增加临床试验总样本数。临床试验样本量不同要求举例1、胎儿染色体非整倍体(T21、T18、T13)检测试剂盒(高通量测序法)注册技术审查指导原则不同年龄段孕妇应按自然比例分布，35岁及以上孕妇占比应控制在10%-15%。样本量依据统计学及胎儿染色体三体发病率计算，根据其临床预期用于产前筛查用途，按照发病率计算建议总例数不少于10000例试验要求能筛选出一定数量的T21阳性、至少1例的T18阳性和至少1例的T13阳性。2、人表皮生长因子受体（EGFR）突变基因检测试剂（PCR法）注册技术审查指导原则临床试验应以非小细胞肺癌肿瘤患者为主要研究对象，其中应涵盖考核试剂所声称的所有基因型且每种突变型别应有一定量的阳性病例。如申报试剂样本类型适用于冰冻新鲜样本，应完成不少于200例冰冻新鲜样本。应包括至少200例肿瘤患者同源性外周血样本和组织学样本对比临床研究资料。如考核试剂检测系统适用不同类型外周血保存方法，建议每种外周血保存方法应配合申报检测系统，完成不少于200例同源性临床对比研究。3、流行性感冒病毒核酸检测试剂注册申报资料指导原则肠道病毒通用型检测试剂阳性样本应至少包含柯萨奇病毒A组的2、4、5、6、10、12、16型等，B组的1、2、3、4、5型等，肠道病毒71型及埃可病毒等，其他单一病毒种及单一病毒血清型检测试剂阳性样本应包含该类产品至少应检出的血清型；上述血清型中常见血清型应包括该型别中不同的基因型，常见血清型阳性病例数单独统计应满足统计学要求。单一病毒血清型检测试剂，临床试验中其检测的血清型应包括该型别中不同的基因型，阳性病例数应满足统计学要求。申报产品所适用的样本类型同时包含鼻咽拭子、咽拭子、粪便/肛拭子、疱疹液、脑脊液或血液等多个样本类型，应针对不同样本类型分别进行临床试验。临床试验样本量不同要求举例4、结核分枝杆菌复合群核酸检测试剂注册技术审查指导原则（1）具有肺结核症状/体征的疑似肺结核患者病例，不建议选择正常健康人群；（2）最终临床诊断为肺结核患者的病例不少于350例，并且涂片阴性的肺结核患者占所有肺结核患者的比例应不小于50%；（3）应包括其他易混淆疾病的病例（最终临床诊断确定不是肺结核），以对申报试剂的特异性进行评价，此部分病例不少于150例同时，申请人还应选择一定数量的临床样本进行申报试剂与培养鉴定方法的对比研究，每种样本类型不少于100例，其中涂片阴性和阳性各至少50例。培养方法可采用传统的固体培养方法或临床普遍认可的液体培养方法，菌种鉴定方法可采用对硝基苯甲酸（PNB）、测序、高性能的液相层析、质谱或其他已上市的核