ESBLS全面介绍-概念、传播、危险因素与治疗

1、Extended Spectrum Beta-Lactamase汇报人：XXXESBLSCONTENT01. 概念及分类02.传播途径03.流行病学04.危险因素05.治疗与防控概念及分类01概念与分类ExtendedSpectrumBeta-Lactamases 是在抗生素用药压力下出现的能介导细菌产生水解青霉素和头孢菌素等类抗生素的一类酶的统称。其水解对象可分为青霉素酶、头孢菌素酶、广谱酶和超广谱酶四种。 一般存在于肺炎克雷伯杆菌和大肠杆菌等肠杆菌科细菌中，也在其他细菌中存在。概念与分类 能够破坏三代头孢菌素和氨曲南的内酰胺酶 由破坏氨苄西林和一代头孢菌素的简单的内酰胺酶突变而来(在TEM-1、TEM-2 和 SHV-1基本结构基础上有14个氨基酸突变而致) 质粒介导的概念与分类各种-内酰胺类抗生素的作用机制是均能抑制细菌细胞壁黏肽合成酶的活性，从而阻碍细菌细胞壁的合成，使细菌细胞壁缺损，外环境水分渗入菌体膨胀裂解而死，若还具有触发细菌自溶酶活性的作用，则可杀灭细菌。由于哺乳动物细菌无细胞壁，不受-内酰胺类抗生素的影响，故对人体的毒性小。内酰胺药物的抗菌作用机制概念与分类PBPs细

2、菌细胞壁黏肽合成酶就是位于细菌细胞膜上的特殊蛋白，称青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins,PBPs），此乃-内酰胺类抗生素的作用靶点，之所以把这些蛋白质称之为PBPs，是因为这些蛋白都能被青霉素对活性-位点丝氨酸进行共价修饰。内酰胺药物的抗菌作用机制概念与分类内酰胺药物的抗菌作用机制概念与分类1、内酰胺酶引发的耐药性（主要原因）-内酰胺酶来源于细菌细胞壁合成酶(即前面说的PBPs)，是由于细菌合成PBPs的过程中的基因的变异而造成的。-内酰胺类药物在这类酶的作用下，使-内酰胺环水解开还，而-内酰胺环是与PBPs结合的 活性功能部位，因此-内酰胺环的破坏使其失去了干扰细菌细胞壁合成的功能。细菌对内酰胺类抗生素产生耐药性概念与分类细菌对内酰胺类抗生素产生耐药性概念与分类-内酰胺酶抑制剂则可克服这些由于内酰胺酶而引发的耐药性。克拉维酸是第一代被应用于临床的内酰胺酶抑制剂。其作用机理是克拉维酸对内酰胺酶的活性位点有高亲和力。细菌对内酰胺类抗生素产生耐药性概念与分类细菌内酰胺酶分类分子类型Bush分类优先底物被抑制代表酶克拉维酸EDTAA2a青霉素+-G+菌产生

3、的青霉素酶A2b青霉素头孢菌素+-TEM-1，TEM-2，SHV-1A2c青霉素羧苄西林+-PSE-1，PSE-3，PSE-4A2e头孢菌素+-普通变形菌产生的诱导头孢菌素酶A2f青霉素头孢菌素，碳青霉烯类+-阴沟肠杆菌的NMC-1和IMI-1，粘质沙雷菌的Sme-1A2be青霉素，窄谱和超广谱头孢菌素，单酰胺类+-TEM-329，TEM-42，TEM-43，TEM-46，TEM-52，SHV-29，PER-1，CTX-M-1，产酸克雷伯菌K1A2br青霉素-TEM-3041，TEN-44，TEM-45，TRC-1B3a大部分-内酰胺类，包括碳青霉烯类-+嗜麦芽假单胞菌的L1，脆弱拟杆菌的CcrA，粘质沙雷氏菌的IMP-1B3b碳青霉烯类-+嗜水气单胞菌的CphA，芳香黄杆菌的PCM-1C1头孢菌素-G-菌产生的ampC酶，MIR-1，MOX-1，CMY-1，BIL-1，LAT-1D2d青霉素，氯唑青霉素-OXA-121，PSE-2ND4青霉素-?洋葱假单胞菌的青霉素酶概念与分类肠杆菌科革兰氏阴性菌的主要耐药机理外膜通透性降低抗生素的渗透障碍 12%外排泵机制 8%细菌产生b-内酰胺酶

4、 80%细菌有能量依赖性的主动外排泵抗菌药物为底物（多重耐药）概念与分类 ESBLs ： TEM-3 to TEM-100; SHV-2 to SHV-36; CTX-M type ESBLs AmpC： type enzymes重要的内酰胺酶（肠道革兰氏阴性菌）概念与分类 主要是CTX-M型，占60100，药敏常显示对头孢他啶、头孢吡肟敏感，对头孢噻肟、头孢曲松耐药 TEM和SHV型ESBL比较少中国的ESBLs：传播方式02传播方式ESBL的传播模式图E. coli & Klebsiella spp.克雷伯菌克雷伯菌PlasmidPlasmidtransfertransferCBD大肠大肠 oror克雷伯菌克雷伯菌传播方式 质粒介导的：在细菌间广泛传播，导致多种细菌对抗生素耐药，临床可选抗生素有限； 很容易通过接合作用转移到其他菌株，与多重耐药有关；ESBLs的产生危害传播方式 主要由肺炎克雷伯菌、大肠杆菌和产酸克雷伯菌等肠杆菌科细菌产生 如确诊为ESBL，就应报告该菌株对所有的青霉素类，头孢菌素类，氨曲南耐药，即使是体外显示药物敏感，也应视为耐药。ESBLs的产生危害传播方式 病

5、人感染了ESBL组的死亡率（40%），明显高于无ESBL组(18%）。统计学有明显差异ESBLs的产生危害流行病学03流行病学 CHINET surveillance, China, 2005-2011医院分离菌产ESBLs比例高流行病学流行病学危险因素04危险因素 对156例大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌所致菌血症血液恶性肿瘤患者的数据分析，评估血液恶性肿瘤患者产ESBL肠杆菌感染的高危因素及预后医院感染产ESBL肠杆菌感染高危因素参数ESBL感染(n=37)非-ESBL感染(n=119)P值近期使用抗菌药物24 (64.9)50 (42.0)0.015 头孢菌素21 (56.8)32 (26.9)0.001 青霉素8 (21.6)8 (6.7)0.025医院获得性感染33(89.2)77 (64.7)0.004中性粒细胞减少25 (67.6)85 (71.4)0.653近期接受手术治疗2 (5.4)4 (3.4)0.572使用免疫抑制剂18 (48.6)69 (58.0)0.318中心静脉插管17 (45.9)66 (55.5)0.311入住ICU9 (24.3)6 (5.0)0.002

6、重症脓毒血症15 (40.5)32 (26.9)0.114Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-21.危险因素 研究显示：住院时间延长，入住ICU，插管，既往抗菌治疗是产ESBL大肠埃希菌感染的高危因素医院感染产ESBL肠杆菌感染高危因素J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310316参数病例组(n=91)对照组(n=91)OR(95%CI)P值住院时间14天34 (37.4)9 (9.9)5.43 (2.4212.20) 0.001入住ICU13 (14.3)1 (1.1)1.92 (1.92117.27)0.001胃造口术/经鼻胃管29 (31.9)10 (11.0)3.79 (1.728.36) 0.001尿路插管32 (35.2)6 (6.6)7.68 (3.0219.53) 0.001中心静脉内插管45 (49.5)14 (15.4)5.38 (2.6710.86) 0.001机械通气15 (16.5)1 (1.1)17.76 (2.29137.59) 0.001既往抗菌治疗58 (63.7)16 (17.6)

7、14天 入住ICU 插管(包括胃造口术/经鼻胃管、尿路插管、中心静脉插管) 机械通气产ESBL肠杆菌感染高危因素Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-21. J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310316危险因素 一项研究证实：既往使用头孢菌素尤其是三代头孢治疗的患者，产ESBL肠杆菌感染的风险增加产ESBL肠杆菌感染高危因素Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:17181723变量ESBL(+) n=23ESBL(-) n=62P值既往使用抗菌药物19420.176既往使用内酰胺类14260.120既往使用头孢菌素13（56.52%）17（27.42%）0.013既往使用三代头孢菌素12（52.17%）13（20.97%）0.005既往使用其他抗菌药物131.000危险因素 三代头孢菌素是目前最常用的抗菌药物，因此也成为对耐药菌株产生选择性压力的主要药物 本研究证实，头孢菌素的过度使用导致产ESBL菌株出现；因此，为了减少细菌耐药，应限制头孢菌素的应用头孢菌素对细菌的选择

8、性压力是肠杆菌出现耐药菌株的主要原因Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:17181723危险因素既往使用三代头孢菌素治疗是产ESBL肠杆菌感染的独立危险因素Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:17181723多变量回归分析显示，既往使用 三代头孢菌素治疗是导致患者产ESBL肠杆菌感染的独立风险因素OR=4.146(95% CI:1.448-11.875,P=0.008)治疗与防控05治疗与控制ESBL治疗原则陈民均，王辉，迎接b-超广谱内酰胺酶的挑战中华内科杂志，1999, 38(8): 511 当怀疑产ESBL时，不管体外敏感与否，应避免使用除头霉菌素，碳青霉烯类，b-内酰胺酶抑制剂复合制剂以外的其他头孢菌素 四代头孢菌素仍未能解决ESBL的问题，原则上，用它们治疗产ESBL菌株是不安全的治疗与控制ESBL治疗原则倪语星，质粒介导的b-超广谱内酰胺酶的耐药性问题及检测中华医学检验杂志，1999, 22(5): 316针对ESBL特性及耐药特点，推荐使用： 碳青酶烯类抗生素(亚胺培南/西司他

9、丁) b-内酰胺类/酶抑制剂(头孢哌酮/舒巴坦) 氨基糖苷类抗生素(阿米卡星) 头霉素类抗生素(头孢西丁)治疗与控制起始充分治疗显著降低患者病死率治疗与控制起始充分治疗的含义 及时给予恰当的药物、使用合适的剂量 及时诊断（病原诊断和耐药性判断） 识别产ESBLs肠杆菌科细菌的高危因素 选择的药物必须是敏感的 保证感染部位达到有效浓度治疗与控制碳青霉烯与肠杆菌：幸运和不幸 最后的防线 幸运的是：大部分菌株仍保持对碳青霉烯很高的敏感性 不幸的是：碳青霉烯耐药紧随碳青霉烯使用就像夜晚紧随白天 目前是夕阳西下?治疗与控制4种革兰阴性菌碳青霉烯耐药趋势CHINET 2006-2010治疗与控制2011年CHINET 15家医院6012株铜绿假单胞菌耐药率（%）治疗与控制2011年15家医院6723株不动杆菌属(鲍曼不动88.6%)细菌的耐药率（%）治疗与控制2011年CHINET 15家医院6981株克雷伯菌属耐药率（%）治疗与控制选择碳青霉烯经验性初始治疗前考虑的问题 对于产ESBLs菌株感染患者如何个体化治疗？ 选择碳合剂l 危重患者首选碳青霉烯青霉烯or酶抑制剂l 通过PK/PD原理合理使用酶抑制剂合剂提高疗效头孢哌酮/舒巴坦 3.0g q8h治疗ESBLs菌株感染符合PK/PD结果治疗与控制选择碳青霉烯经验性初始治疗前考虑的问题 评估合并非发酵菌感染可能性 考虑铜绿、鲍曼感染危险因素是否存在 结合当地细菌耐药监测数据头孢哌酮/舒巴坦 3.0g q8h经验性初始治疗可以更好覆盖ESBLs、非发酵菌治疗与控制选择碳青霉烯经验性初始治疗前考虑的问题 评估合并非发酵菌感染可能性 考虑铜绿、鲍曼感染危险因素是否存在 结合当地细菌耐药监测数据头孢哌酮/舒巴坦 3.0g q8h经验性初始治疗可以更好覆盖ESBLs、非发酵菌感谢您的观看指导The user can demonstrate on a projector or computer, or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field汇报人：XXX20XX项目介绍市场分析城市规划投资汇报

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