免疫抑制剂环孢素CsA及血药浓度解读（已）

1、免疫抑制剂环孢素及血药浓度解读单位：XXX汇报人：XXX1环孢素药物介绍3血药浓度检测目录 CONTENTS2药物代谢动力学u 1970年，一位旅行者来到挪威一个高原度假，一望无际的地面遍布各式各样的石头，这位旅行者是一个药厂微生物研究人员，他在度假的时候出于职业习惯，带走了当地的一小袋土壤，没想到这袋土壤里面有一种丝状真菌菌株，会分泌一种化合物，那就是环孢素。1.1 发现u 环孢素（Cyclosporin.A、CsA、环孢素A或环孢多肽A等），作为药物发现史上第一个选择性免疫抑制剂，开创了免疫抑制治疗的新时代，让器官移植成为可能。u 从1971年从真菌代谢物中被发现开始，环孢素的开发几经曲折，终于在1983年被FDA批准上市，用于器官移植。历时近40年，环孢素成为了临床应用最广泛的免疫抑制剂之一，主要用于器官移植、肾脏疾病和自身免疫性疾病等，也仍然是国内外相关指南推荐的常用免疫抑制剂之一。1.1 简介u 环孢素是霉菌生成的一种脂溶性环状十一肽化合物。u 它可选择地作用于T淋巴细胞活化初期。辅助性T细胞被活化后可生成增殖因子白细胞介素2，环孢素可抑制其生成；但它对抑制性T细胞无影响。u

2、 它的另一个重要作用是抑制淋巴细胞生成干扰素。它对网状内皮系统吞噬细胞无影响。因而环孢素不同于细胞毒类药物的作用，它仅抑制T细胞介导的细胞免疫而不致显著影响机体的一般防御能力。1.1 药理作用移植u 器官移植-预防异体移植物的排斥反应，包括肾、肝、心、肺、心肺联合和胰移植。u 治疗曾接受其它免疫抑制剂的患者所发生的移植物排斥反应。u 骨髓移植-预防骨髓移植排斥反应。预防和治疗GVHD。1.2 适应症非移植性适应症u 内源性葡萄膜炎*活动性有致盲危险的中部或后部非感染性葡萄膜炎，而常规疗法无效或产生不可接受的不良反应者。u 银屑病u 异位性皮炎u 类风湿性关节炎1.2 适应症肾病综合征u 特发性皮质激素依赖性和拮抗性肾病综合征(活检证实大多数病例为微小病变型肾病MCD或局灶性节段性肾小球硬化症FSGS)，传统细胞抑制剂治疗无效、但至少尚存在50%以上的正常肾功能的患者。应用本品后，可缓解病情，或维持由其它药物包括皮质激素所产生的缓解作用，从而停用其它药物。1.2 适应症u 除了某些情况需静脉滴注环孢素浓缩液外，对大部分病例，推荐口服环孢素软胶囊治疗。每日总用量应分两次服用 (早上和晚上)

3、u 环孢素血浓度的常规监测是很重要的，可用单克隆抗体的放射免疫法来测定。该结果可用来决定本品的剂量，以达到预期的血药浓度1.3 用法用量器官移植u 本品的治疗应于移植手术前12小时开始，10-15毫克/公斤/天，分二次给药。此用量应维持至术后1-2周。再根据血药浓度逐渐减量至2-6毫克/公斤/天，分两次口服。u 在肾移植的受者中，当环孢素血浓度低于50-100纳克/毫升，从而增加发生排斥反应的危险。u 当本品与其它免疫抑制剂合用时(如与皮质激素合用，作为三联或四联用药的一部分)，开始用量为3-6毫克/公斤/天，分两次口服。1.3 用法用量骨髓移植u 移植前一天开始用药，最好采用静脉滴注。如果开始时即准备口服本品，则应于移植前一天给药，推荐用量为12.5-15毫克/公斤/天。维持剂量约为12.5毫克/公斤/天，应持续3-6个月(最好为6个月)。然后逐渐减量，直至移植后1年停药。胃肠道疾患可能减少药物吸收，该类患者需加大本品剂量或经静脉给药。u 部分患者在停用环孢素后可能发生GVHD，但通常对再次用药反应良好。治疗慢性轻度GVHD时，宜采用较小剂量的本品。1.3 用法用量内源性葡萄膜炎u

4、开始剂量为5毫克/公斤/天，分两次口服，直至炎症缓解和视力改善。疗效不显著者，其短期剂量可增至7毫克/公斤/天。u 如果单用本品不能有效地控制病情，为加速缓解和/或控制眼部炎症，可配合皮质激素全身给药(例如泼尼松0.2*0.6毫克/公斤/天)。若病情在3个月内仍无改善，则停用本品。u 为维持疗效，本品剂量应逐步减至最小有效量。在缓解期内，本品的剂量不应超过5毫克/公斤/天。1.3 用法用量银屑病u 为缓解病情，推荐的初始剂量为2.5毫克/公斤/天，分两次口服。若治疗4周后病情无改善，可逐步每月增加0.5*1.0毫克/公斤，但不应超过5毫克/公斤/天。对某些需快速改善病情的病例，可将初始剂量调整至5毫克/公斤/天。u 为了维持疗效各患者的剂量应分别调整至最小有效量，但不应超过5毫克/公斤/天。如果症状持续缓解6个月以上，应停用本品，尽管停药后复发可能增加。1.3 用法用量异位性皮炎u 在成人和16岁以上的青年中，推荐剂量范围为2.5-5.0毫克/公斤/天，分两次口服。若采用2.5毫克/公斤/天的初始剂量在2周内未获得满意疗效，则可迅速提高至5毫克/公斤/天的最高剂量。在非常严重的病例中，

5、可能需用5毫克/公斤/天的初始剂量，才能迅速而有效地控制病情。u 长期应用环孢素治疗异位性皮炎的经验不多。故建议治疗用期最长不应超过8周。u 若采用5毫克/公斤/天的剂量，在1个月内仍未获满意疗效者，则停用本品。1.3 用法用量类风湿性关节炎u 最初6周的推荐剂量为3毫克/公斤/天，分两次口服。u 若疗效不明显，剂量可逐渐增加至5毫克/公斤/天的最高量。若调整剂量后，3个月内疗效仍不显著，则停用本品。u 此外，必须根据各人的耐受程度，分别调整维持剂量。本品可以与小剂量皮质激素和/或非甾体类抗炎药联合应用。1.3 用法用量肾病综合征u 为缓解症状，推荐剂量为：成人5毫克/公斤/天，儿童6毫克/公斤/天，分两次口服。对肾功能不全却又处于允许程度的患者，其初始剂量不应超过2.5毫克/公斤/天(成人血清肌酐超过200微摩尔/升，儿童超过140微摩尔/升时，则禁用本品)。u 若单用本品的疗效不够满意，特别是耐皮质激素的患者，推荐本品与小剂量皮质激素联合应用。若3个月后，疗效仍不满意，则停用本品。u 患者所用剂量应根据疗效(蛋白尿)和安全性(主要根据血清肌酐)作个别调整。但成人不应超过5毫克/公斤

6、/天，儿童不应超过6毫克/公斤/天。为维持疗效，剂量应逐渐减至最小有效量。1.3 用法用量u 肾毒性：最常见，血清肌酐、尿素氮增高、肾小球滤过率降低。u 肝毒性：转氨酶升高、高胆红素血症u 高血压;高钙血症;低镁血症;高尿酸血症u 神经毒性：头痛,震颤,腿部抽筋,抽搐u 多毛，感染，肿瘤u 胃肠道症状：腹胀、腹泻、恶心、呕吐u 齿龈增生1.4 不良反应u 病毒感染时禁用该品：如水痘、带状疱疹等。u 对环孢素过敏者禁用。u 严重肝、肾损害、未控制的高血压、感染及恶性肿瘤者忌用或慎用。1.5 禁忌症u 注意某些药物或食物可能影响环孢素的血药浓度。u 常见可以提高环孢素血药浓度的药物包括地尔硫卓、尼卡地平、维拉帕米、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、克拉霉素、红霉素、兰索拉唑、雷贝拉唑、西咪替丁、甲基强的松龙、别嘌醇、甲氧氯普胺、秋水仙碱、胺碘酮、达那唑等，西柚汁也可以提高环孢素的血药浓度。u 可以降低环孢素和他克莫司血药浓度的药物包利福喷丁、利福平、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、奥曲肽、奥利司他等。1.6 相互作用u 加用或停用这些药物时需要密切监测环孢素血药浓度的变化。u 近年来，国内研究发现，中

7、药五味子的提取物（主要成分为五味子甲素）也可以显著提高环孢素的血药谷浓度，减少药物的使用剂量。另外两个与五味子有关联的药物联苯双酯和双环醇都被报告可以降低环孢素浓度。u 目前临床上经常应用五酯胶囊协助提高血药浓度，以减少环孢素的使用剂量。因此，患者不应随意改变五酯胶囊的使用剂量。1.6 相互作用1环孢素药物介绍3血药浓度检测目录 CONTENTS2药物代谢动力学u 口服给药后，环孢素吸收不完全。环孢素的吸收程度取决于病人个体、病人人群和制剂。u 环孢素主要通过胆道消除，仅6%剂量(母体药物和代谢物)通过尿排泄。u 环孢素在血液中的处置过程一般为两相，末端半衰期约为8.4小时(518小时)。静脉给药后，肾或肝同种移植成年病人的环孢素血清除率(采用HPLC测定)约为57mL/min/Kg。心脏移植病人的环孢素血清除率似乎稍慢。2 药代动力学吸收u 口服给予环孢素胶囊(改进品)后、环孢素血浓度达峰时间(Tmax)为1.52.0小时。食物与环孢素胶囊(改进品)同服将使环孢素AUC和Cmax降低。在给予环孢素胶囊(改进品)前半小时内进高脂餐(669千卡，45g脂肪)使AUC下降13%，Cmax下

8、降33%。低脂餐(667千卡，15g脂肪)的作用类似。2 药代动力学吸收u 在11名首次肝移植病人考察了T管引流胆汁对环孢素吸收的影响。u 当病人在伴有或不伴有T管引流胆汁时给予环孢素胶囊(改进品)，测定相对给药前最大环孢素血药浓度的变化，结果表明两种情况下环孢素吸收差异极微：T管闭合与T管开放时的比值为6.941%(-55%68%)。2 药代动力学吸收u 环孢素很大程度上分布于血管外。u 据报道，实质器官移植受者静脉给药期间的稳态分布容积为35L/kg。在血液中，分布取决于浓度。约33%47%在血浆内，4%9%在淋巴细胞内，5%12%在粒细胞内，41%58%在红细胞内。在高浓度，白细胞和红细胞的结合力达到饱和。在血浆中，约90%环孢素与蛋白(主要是脂蛋白)结合。环孢素在人乳中有排泄(参见注意事项，乳母)。2 药代动力学分布u 环孢素在肝脏经细胞色素P-450A酶系广泛代谢，以较小比例在胃肠道和肾脏代谢。环孢素的代谢可为同时给予的多种药物所改变(参见药物相互作用)。已从人胆汁、粪便、血液和尿液中鉴别出至少25种代谢物。这些代谢物的生物活性及其对毒性的贡献远远低于母体化合物。主要代谢物(

9、M1、M9和M4N)分别由1-，9-和4-N-去甲基位的氧化而生成。2 药代动力学代谢u 口服给予环孢素胶囊(非改进品)达稳态后，M1、M9和M4N血浓度的平均AUC分别为环孢素血浓度AUC的70%、21%和7.5%。基于肾移植稳定病人(一项交叉试验中给予环孢素胶囊(改进品)和环孢素胶囊(非改进品)的13名病人)的血浓度数据及首次肝植病人(4名给予环孢素胶囊(改进品)，3名给予环孢素胶囊(非改进品)的胆汁数据，M1、M9和M4N代谢物的剂量百分数与给予环孢素胶囊(改进品)或环孢素胶囊(非改进品)时相似。2 药代动力学代谢u 仅0.1%环孢素以原形自尿液排泄。u 主要经胆管消除，仅6%剂量(母体药物和代谢物)经尿排泄。透析和肾衰均不能显著改变环孢素的消除率。2 药代动力学排泄1环孢素药物介绍3血药浓度检测目录 CONTENTS2药物代谢动力学u 人们曾采用多种方法测定环孢素血浓度。较老的、采用非特异性测定方法的研究所引用的浓度经常是特异性测定方法的两倍左右。因此，对文献上的浓度和用当前方法测定的具体病人的浓度进行比较时，必须对它们各自采用的测定方法有详尽的了解。当前测定方法的结果也不能互

10、换，应在它们被认可的标示的指导下使用。u 临床生物化学年鉴(AnnalsofClinicalBiochemistry)1994；31：420446对不同测定方法进行了讨论。虽有几种测定方法和测定基质可供选择，但人们公认母体化合物特异性的测定方法与临床事件的相关性最好。3、血药浓度u 在这些方法中，HPLC是标准参比，但单克隆抗体RIA和单克隆抗体FPIA方法也能提供灵敏度、重现性和便利性。大多数临床医师以环孢素谷浓度为监测基础。u 应用药物动力学，治疗药物监测原则(AppliedPharmacokinetics，PrinciplesofTherapeuticDrugMonitoring)(1992)对环孢素的药物动力学和药物监测技术进行了广泛的讨论。但血药浓度监测并不能代替肾功监测和组织活检。3、血药浓度u 应用环孢素的患者应该定期监测血药谷浓度（即每次服药前的血药浓度）。u 医生会根据血药浓度的水平对药物的使用剂量进行调整，使血药浓度尽可能维持在有效而且安全的水平。如果环孢素血药浓度未达到治疗浓度，可能导致疗效不满意甚至无效。但如果其血药浓度超过治疗浓度的上限，则可能增加药物相关的不

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