P-冻干重组人脑利钠肽新活素Lyophilized Recombinant Human Brain Natriuretic Peptide.docx

冻干重组人脑利钠肽新活素LyophilizedRecombinantHumanBrainNatriureticPeptide【成份】分子式：C143H244N50O42S4分子量：3464Da【性状】白色粉末每瓶冻干制剂中含有：主要活性成分：0.5mg重组人脑利钠肽、非活性成分:8mg甘露醇、1.73mg磷酸氢二钠、0.93mg磷酸二氢钠、9mg氯化钠适应症】本品适用于患有休息或轻微活动时呼吸困唯的急性失代偿心力衰竭患者的静脉治疗按NYHA分级大于II级规格】0.5mg/支两组间用药24小时结束时呼吸困难及全身临床状况好转率的比较，ITT人群和PP人群分析，本品组的呼吸困难及全身临床状况好转率明显高于对照组（P<0.051在用药30分钟,1小时，2小时，4小时，8小时，12小时时间点的两组间呼吸困难好转率b匕较,重组人脑利钠肽组亦明显高于对照组（P<0.05）非临床毒理研究猴急性毒性试验：该试验观察本品静脉滴注给药对猴的急性毒性，剂量为0.720mg/kg-3.645mg/kg,观察14天,未观察到其它急性毒性反应猴长期毒性试验：观察连续静滴本品30天对恒河猴的长期毒性方法：24只健康恒河猴雌雄分别按体重随机分为4组：空白对照组、低剂量组、中剂量组、高剂量组，每组6只，雌雄各半。

低、中、高三剂量组给药量分别为0.03、0.09和0.3mg/kg每天上午喂食前将药物注入50ml研制单位提供的溶媒中静滴,连续30天，空白对照组静滴等量研制单位提供的溶媒末次给药后1天处死一半动物做病理解剖另一半停药后继续观察15天观察症状和各项检测指标试验结果表明：本品对猴心血管、泌尿系统的影响主要表现为降血压、利尿本品对猴药理毒性作用的靶器官为:肝脏及肾脏，其作用均是可逆的临床使用时应密切注意本品对血压、肝、肾功能的影响致癌性和遗传毒性试验:目前国内外均未对重组人脑利钠肽的致癌性和遗传毒性进行过专门的研究药代动力学】本品人体药代动力学尚无系统的国内研究资料清除：人体内的人脑利钠肽以下三种独立的机制从循环系统中清除（按重要性大小进行排序）:1）通过与细胞表面的清除性受体结合随后进入细胞内并被溶酶体中的蛋白酶水解；2）多肽被内肽酶如在血管内皮上的中性内肽酶所水解切割；3）通过肾脏过滤清除（＜2%I钢人群:尽管重组人脑利钠肽部分通过肾脏清除，但临床试验的数据表明伴有肾功能不全的患者并不需要进行剂量调整在伴有慢性肾功能不全的患者（血清肌酊范围2mg/dL至4.3mg/dL）和有正常肾功能的患者之间，重组人脑利钠肽对肺毛细管楔压（PCWP\心指数（CI）和血管收缩压（SBP）的影响并不存在显著的差异。

该药物的清除并不明显受年龄、性别、内源性脑利钠肽的基础浓度、充血性心力衰竭的严重程度（以PCWP的基础值、CI的基础值以及NYHA的分级标准分级）等因素的影响药物相互作用】1.尽管在国内外的临床试验中，存在许多药物与重组人脑利钠肽合用的情况，但目前还没有进行过专门的试验来证实注射用人脑利钠肽与其它药物的相互作用除了观察到同时采用口服血管紧张素转换酶抑制剂与重组人脑利钠肽合用时症状性低血压的发生率升高如见注意事项：心血管），还没有观察到其它的药物相互作用现象本品未排斥利尿剂使用重组人脑利钠肽曾经和其它药物包括：利尿药、地高辛、口服血管紧张素转换酶抑制剂、抗凝药、口服的硝酸盐类药物、他汀类药物、第三类抗心律失常药物、B-受体拮抗剂、多巴酚酊胺，钙通道拮抗剂、血管紧张素II受体拮抗剂以及多巴胺合用，尽管没有进行过专门的对血流动力学参数影响的评价，但没有证据提示存在任何有临床意义的血流动力学参数的相互影响目前还没有评价过与静脉注射用扩血管药物如：硝酸甘油、硝普钠、米力农或静脉注射的血管紧张素转换酶抑制剂合用的情况用法用量】使用方法采用按负荷剂量静脉推注本品，随后按维持剂量进行静脉滴注推荐的常用剂量本品首先以1.5pg/kg静脉冲击后，以0.0075pg/kg/min的速度连续静脉滴注。

剂量范围负荷剂量：1.5-2ug/kg,维持剂量速率：0.0075-0.01ug/kg/min（建议开始静脉滴注的维持剂量速率为：0.0075ug/kg/min\调整增加滴注给药速率需谨慎用药方式本品国内临床试验采用连续静脉滴注24小时的给药方式剂量调整的最佳方法在给药期间应密切监视血压变化如果在给药期间发生低血压，则应降低给药剂量或停止给药并开始其它恢复血压的措施（如输液、改变体位等A由于重组人脑利钠肽引起的低血压作用的持续时间可能较长（平均2.2小时），所以在重新给药开始前，必须设置一个观察期静脉用药液的制备不得与其他厂家同类品混用尽量使用同批号产品> 从装有250ml稀释液的输液袋中分3次抽取稀释液（推荐稀释液：5%葡萄糖注射液、0.9%生理盐水、含5%葡萄糖和0.45%NaCI注射液、含5%葡萄糖和0.2%NaCI注射液），每次抽出l.5ml,分别加入到3个重组人脑利钠肽的制剂瓶中（若患者的体重比较轻,没有必要同时稀释三支药物时，可以采用：从装有100ml稀释液的输液袋中抽取稀释液16.7ml弃用,并在从该输液袋中抽出1.5ml,加入到其中的一支重组人脑利钠肽的制剂瓶中，若需要第二支药品时，再按照上述方法进行稀释I>勿震摇药瓶，轻轻地插动药瓶，使瓶中包括瓶塞在内的所有部分都能与稀释液接触,保证药物充分溶解，只可使用清澈无色的溶液。

> 从3个药瓶中分别抽出溶解后的重组人脑利钠肽药液，全部注入到容量为250ml的静脉输液袋中，此时在输液袋中本品的药物浓度大约为6pg/mLo反复翻转输液袋，使药物充分混匀（对采用100ml输液袋的体重较轻患者，从已经初步稀释的一个药瓶中抽出溶解后的重组人脑利钠肽药液，全部注入到上述已经弃用16.7ml稀释液、规格为100ml的静脉输液袋中，此时在输液袋中本品的药物浓度大约为6pg/mLo反复翻转输液袋，使药物充分混匀\在患者建立静脉通路进行静脉推注和滴注之前，准备一个25mL的输液针筒> 按照上述方法准备好输液袋后，抽取给予静脉冲击量的重组人脑利钠肽药液（见下表）,以大约60秒的时间将输液针筒中的药液通过静脉推注入血管，然后以0.0075mL/kg/hr的速率静脉滴注本品，即滴注的剂量为0.0075四/kg/min药物配制后的稳定性由于药物中不含防腐剂,必须在24小时内使用溶解后的药液无论任何情况下,在使用非胃肠道途径的药品之前，应该肉眼观察药液中是否存在微粒、变色等情况溶解后的本品，无论在室温(20-25°C)或在冷藏(2-8°C)条件下的最长放置时间均不得超过24小时配伍禁忌重组人脑利钠肽在物理和化学性质上与肝素、胰岛素、布美他尼、依那普利拉、依他尼酸(ethacrynatesodium)、月井苯哒嗪和速尿这类注射剂相排斥,不能允许采用重组人脑利钠肽与这些药物在同一条静脉导管中同时输注。

防腐剂偏亚硫酸氢钠与重组人脑利钠肽相排斥因此，含有偏亚硫酸氢钠的注射药物不能与重组人脑利钠肽在相同的输液管中同时使用在重组人脑利钠肽与这些与之相排斥的药物使用的间期，必须对导管进行冲洗重组人脑利钠肽能与肝素结合，能够与被肝素包被过的导管的内层结合，从而有时就可能降｛瞳组人脑利钠肽进入患者体内的量因此，禁止采用肝素包被过的导管输注重组人脑利钠肽但分别采用单独的导管同时输注肝素是允许的不良反应】重组人脑利钠肽给药最常见的的不良反应为低血压其它不良反应多表现为头痛、恶心、室速、血肌酢升高等表.1中详细列出了在已经完成的临床试验中，与重组人脑利钠肽治疗可能有关的不良反应表1.研究过程中发生被认为与用药相关的不良反应*包括所有治疗过程中报告的不良反应.不良反应脑利钠(N=105)n(%)硝酸甘油(N=104)n(%)心血管系统血压下降血压升高2(1.9)0(0.0)0(0.0)1(1.0)全身域颊1(1.0)1(1.0)1(1.0)0(0.0)0(0.0)7(6.7)消化系统恶心呕吐1(1.0)1(1.0)0(0.0)0(0.0)代谢和营养异常血肌爵升高一过，性血肌耐升高1(1.0)1(1.0)0(0.0)1(i.o)【禁忌】禁用于对重组人脑利钠肽中的任何一种成分过敏的患者和有心源性休克或收缩压<90mmHg的患者。

应避免在被怀疑有或已知有低心脏充盈压的患者中使用重组人脑利钠肽注意事项】一般注意事项：应该适当预防本品在采用注射方式给药时可能有过敏等反应的发生目前还没有在采用重组人脑利钠肽治疗时出现严重的过敏反应发生的报道不建议那些不适合使用扩血管药物的患者如：那些有严重瓣膜狭窄、限制性或阻塞性心肌病、限制性心包炎、心包填塞或其它心输出依赖静脉回流或被怀疑存在心脏低充盈压的患者（见禁忌症X肾功能:在一些敏感人群中，重组人脑利钠肽可能对肾脏功能有影响在那些肾脏功能可能依赖于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的严重心衰患者，采用重组人脑利钠肽的治疗可能引起高氮血症急性肾衰和需要进行肾透析时，请监测血液生化指标,特别是血清肌酊升高情况心血管:在国外进行的VMAC试验和在国内进行的临床试验，采用重组人脑利钠肽治疗均有低血压的发生当出现低血压时，重组人脑利钠肽治疗组症状性低血压的持续时间（平均2.2小时）比硝酸甘油治疗组更长（平均0.7小时I因此，在采用重组人脑利钠肽治疗时，应该密切监视血压当低血压发生时，应该降彳氐给药剂量或停止给药基线期血压＜100mmHg的患者出现低血压的发生率更高，因此在这类患者中采用重组人脑利钠肽治疗应更加谨慎。

当重组人脑利钠肽与其它可能造成低血压的药物合用时，低血压的发生率可能增加过敏i雌：目前在国内外的临床试验中均未发生过有关本品的过敏反应报道,并在上市后的实际应用中也没有对患者进行过敏试验实验室检查：在临床试验中，仅发现过1例患者有一过性血肌酊升高的现象对死亡率的影响:与最重要的对照药硝酸甘油比较，本品也表现出与国外品大致相同的趋势对于死亡率的影响尚待临床进一步研究药物滥用和依赖：目前国内外均未专门进彳亍过这方面的研究孕妇及哺乳期妇女用药】目前国内外均未进行过重组人脑利钠肽在动物发育和生殖毒性方面的研究，也并不知道采用重组人脑利钠肽对怀孕妇女进行治疗时是否产生胎儿毒性或影响生殖功能因此，只有当医生判断采用重组人脑利钠肽的治疗所产生的益处大于对胎儿的风险时，才能使用目前也未知这种药物是否从人类乳汁中分泌因此在采用重组人脑利钠肽对哺乳期妇女治疗时,应慎重使用儿童用药】目前国内外均未确定重组人脑利钠肽在儿童患者中使用时的安全性和有效性老年患者用药】未发现老年患者和年轻患者在使用重组人脑利钠肽时存在差异药物过量】药物过量的可预期的反应为过度的血压降彳氐，发生这种情况时，可采取停止给药、降低剂量和适当的监测手段。

严重时，可采取扩容治疗药理毒理】药物类别人脑利钠肽是B型利钠肽，为人体分泌的一种内源性多肽，在病因诱导下发生心力衰竭后人体应激大量产生的一种补充代偿的机制本品为一种通过重组DNA技术用大肠杆菌生产的无菌冻干制剂，与心室肌产生的内源性脑利钠肽有相同的氨基酸序列作用机制人脑利钠肽与特异性的利钠肽受体(该受体与鸟苜酸环化酶相藕联)相结合,引起了细胞内环单磷酸鸟昔(cGMP)的浓度升高和平滑肌细胞的舒张作为第二信使，cGMP能扩张动脉和静脉，迅速降低全身动脉压、右房压和肺毛细管楔压，从而降低心脏的前后负荷，并迅速减轻心衰患者的呼吸困难程度和全身症状脑利钠肽是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的天然拮抗剂，它可以拮抗心。