溶出度指导原则.docx

本文格式为Word版，下载可任意编辑溶出度指导原则 附件1 普遍口服固体制剂溶出度试验 技术指导原那么 一、前言 本指导原那么适用于普遍口服固体制剂，包括以下内容：（1）溶出度试验的一般要求；（2）根据生物药剂学特性建立溶出度标准的方法；（3）溶出曲线对比的统计学方法；（4）体内生物等效性试验豁免（即采用体外溶出度试验代替体内生物等效性试验）的一般考虑 本指导原那么还针对药品的处方工艺在批准后发生变更时，如何通过溶出度试验确认药品质量和疗效的一致性提出了建议附录对溶出度试验的方法学、仪器和操作条件举行了概述 二、背景 固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透由于药物的溶出和溶解对吸收具有重要影响，因此，体外溶出度试验有可能预料其体内行为基于上述考虑，建立普遍口服固体制剂（如片剂和胶囊）体外溶出度试验方法，有以下作用： 1.评价药品批间质量的一致性； 2.指导新制剂的研发； 3.在药品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工艺放大），确认药品质量和疗效的一致性。

—1—啊 在药品批准过程中确定溶出度标准时，应考虑到药物的溶解性、渗透性、溶出行为及药代动力学特性等因素，以保证药品批间质量的一致性、变更以及工艺放大前后药品质量的一致性 对于新药申请，应供给关键临床试验和/或生物利用度试验用样品以及其他人体试验用样品的体外溶出度数据对于仿制药申请，应在溶出曲线研究的根基上制定溶出度标准无论是新药还是仿制药申请，均应根据可采纳的临床试验用样品、生物利用度和/或生物等效性试验用样品的溶出度结果，制定溶出度标准 三、生物药剂学分类系统 根据药物的溶解性和渗透性，推举以下生物药剂学分类系统（BCS）（Amidon 1995）： 1类：高溶解性–高渗透性药物 2类：低溶解性–高渗透性药物 3类：高溶解性–低渗透性药物 4类：低溶解性–低渗透性药物 上述分类原那么可作为制定体外溶出度质量标准的依据，也可用于预料能否建立良好的体内-体外相关性（IVIVC）在37±1℃下，测定最高剂量单位的药物在250mL pH值介于1.0和8.0之间的溶出介质中的浓度，当药物的最高剂量除以以上介质中的药物浓度小于或等于250mL时，可认为是高溶解性药物。

一般处境下，在胃肠道内稳定且吸收程度高于85%或有证据说明其良好渗透性的药物，可认为是高渗透性药物 在禁食状态下，胃内滞留（排空）T50%时间为15～20分钟对于高溶解性-高渗透性（1类）及某些处境下的高溶解性-低渗透性（3类）药物制剂，以0.1mol/L HCl为介质，在适当的溶出度试验条件下，15 分钟的溶出度大于85%时，可认为药物制剂的生物利用度不受溶出行为的限制，即制剂的行为与溶液好像在这种处境下，胃排 —2—啊 空速度是药物吸收的限速步骤假设药物制剂溶出比胃排空时间慢，建议在多种介质中测定溶出曲线 对于低溶解性-高渗透性药物（2类），溶出是药物吸收的限速步骤，有可能建立较好的体内外相关性对于此类制剂，建议在多种介质中测定溶出曲线 对于高溶解性-低渗透性药物（3类），渗透是药物吸收的限速步骤，可能不具有好的体内外相关性，吸收程度取决于溶出速率与肠转运速率之比 对于低溶解性-低渗透性药物（4类），制备口服制剂对比困难 四、溶出度标准的建立 建立体外溶出度标准的目的是保证药品批间质量的一致性，并提示可能的体内生物利用度问题对于新药申请，应根据可采纳的临床试验样品、关键生物利用度试验和/或生物等效性试验用样品的溶出数据以及药品研发过程中的阅历，确定溶出度标准。

假设稳定性研究批次、关键临床试验批次及拟上市的样品生物等效，也可根据稳定性研究用样品的数据制定溶出度标准 对于仿制药申请，应根据可采纳的生物等效性试验用样品的溶出数据，确定溶出度标准一般仿制药的溶出度标准应与参比制剂一致假设仿制药的溶出度与参比制剂存在本质差异，但证明体内生物等效后，该仿制药也可建立不同于参比制剂的溶出度标准建立了药品的溶出度标准后，药品在有效期内均应符合该标准 普遍口服固体制剂可采用以下两种溶出度操纵方法： 1.单点检测 可作为常规的质量操纵方法，适用于快速溶出的高溶解性药物制剂 2. 两点或多点检测 （1）可反映制剂的溶出特征 —3—啊 （2）作为某些类型药物制剂的常规质量操纵检验（如卡马西对等水溶性差且缓慢溶解的药物制剂） 采用两点或多点溶出度检测法，能更好地反映制剂的特点，有助于质量操纵 （一）新化合物制剂溶出度标准的建立 考察药物制剂的溶出度特征应考虑药物的pH-溶解度曲线及pKa，同时，测定药物的渗透性或辛醇/水调配系数可能有助于溶出方法的选择和建立应采用关键临床试验和/或生物利用度试验用样品的溶出度数据作为制定溶出度标准的依据。

假设拟上市样品与关键临床试验中所用样品处方存在显著差异，应对比两种处方的溶出曲线并举行生物等效性试验 应在适当、温柔的试验条件下举行溶出度试验，譬如篮法50～100 转/分钟或桨法50～75转/分钟，取样间隔15分钟，获得药品的溶出曲线，并在此根基上制定溶出度标准对于快速溶出的药物制剂，可能需要以10分钟或更短的间隔期取样，以绘制获得完整的溶出曲线对于高溶解性（BCS 1类和3类）和快速溶出的药物制剂，大多数处境下，标准中采用单点操纵即可，取样时间点一般为30～60分钟，溶出限度通常应为不少于70％～85％对于溶出较慢或水溶性差的药物（BCS 2类），根据疗效和/或副作用的特点，可采用两点检测法举行药品的溶出操纵，第一点在15分钟，规定一个溶出度范围，其次个取样点（30、45或60分钟）时的溶出量应不低于85%药品在整个有效期内均应符合制定的溶出度标准假设制剂的溶出特性在储存或运输过程中发生变更，应根据该样品与关键临床试验（或生物等效试验）用样品的生物等效性结果，抉择是否变更溶出度标准为了保证放大生产产品以及上市后发生变更的产品持续的批间生物等效性，其溶出曲线应与获得审批的生物等效批次或关键临床试验批次的溶出曲线一致。

—4—啊 （二）仿制药溶出度标准的建立 根据参比制剂是否有公开的溶出度试验方法，可考虑以下三 种仿制药溶出度标准建立方法： 1.中国药典或国家药品标准收载溶出度试验方法的品种 建议采用中国药典或国家药品标准收载的方法应取受试和参比制剂各12片（粒），按照15分钟或更短时间间隔取样，举行溶出曲线的对比必要时，应举行不同溶出介质或试验条件下的溶出度试验，并根据试验数据确定最终的溶出度标准复方制剂的国家药品标准未对全体成分举行溶出度测定时，应对全体成分举行溶出研究并确定在标准中是否对全体成分举行溶出度检查 2.国家药品标准未收载溶出度试验方法但可获得参考方法的品种 建议采用国外药典或参比制剂的溶出度测定方法，应取受试和参比制剂各12片（粒），按照15分钟或更短时间间隔取样，举行溶出曲线的对比必要时，应举行不同溶出介质或试验条件下的溶出度试验，并根据试验数据确定最终的溶出度标准 3.缺乏可参考的溶出度试验方法的品种 建议在不同溶出度试验条件下，举行受试制剂和参比制剂溶出曲线的对比研究试验条件可包括不同的溶出介质（pH值1.0～6.8）、参与或不加外观活性剂、不同的溶出装置和不同的转速。

应根据生物等效性结果和其他数据制定溶出度标准 （三）特例-两点溶出试验 对于水溶性较差的药物（如卡马西平），为保证药品的体内行为， 建议采用两个时间点的溶出度试验或溶出曲线法举行质量操纵 （四）绘图或效应面法 —5—啊 — 8 —。