感染相关生物标志物临床意义解读专家共识（完整版）.docx

感染相关生物标志物临床意义解读专家共识(完整版)感染性疾病的诊断如只靠症状、体征及影像学表现有时会遇到困难,如某些老年性肺炎，可以无发热，或仅有轻微发热,也可缺少呼吸道症状，可能只表现为意识的某些改变，在这种情况下如没有实验室相关检测指标的帮助就可能发生误诊某些非感染性疾病也可有一些酷似感染的临床表现,如血液病、自身免疫性疾病、移植物抗宿主病(GVHD)及隐源性机化性肺炎(COP)等，此时感染相关生物标志物的检测对鉴别诊断的参考意义更大除感染性疾病的诊断外，某些生物标志物对判定患者的预后与确定抗感染疗程也有较大帮助，甚至也能在一定程度上帮助区别引起感染的致病原(细菌、真菌、结核、病毒)基于以上原因，中国医药教育协会感染疾病专业委员会(IDSC)决定编写此共识，争取尽量系统、客观、全面地向临床医生介绍常用的和即将在临床推广的与感染相关的重要生物标志物，以供大家在临床实践中参考需要指出的是,没有任何一个生物标志物是绝对敏感又绝对特异的，不能单凭某个生物标志物的改变来诊断疾病,只有结合、参照患者的临床表现与其他实验室检查结果,才能做出正确的判断传统细菌感染生物标志物1 .夕卜周血白细胞总数及分类：夕卜周血白细胞是临床初步鉴别感染与否的最基本、最常用的指标，主要观察白细胞计数及分类比例,但因影响因素极多，特异性不局)/故需结合临床表现及其他实验室指标综合判断。

白细革兰阴性杆菌感染时PCT增高比革兰阳性菌感染时更显著［35］在自身免疫性疾病时（如炎症性肠病、顺动脉炎、结节性动脉炎、Still病、系统性红斑狼疮及痛风等），虽然多种细胞因子的表达增多，但PCT 一般不会增高［36,37］但韦格纳肉芽肿的患者，没有合并感染时PCT也可增高至1 mg/L ,类风湿关节炎患者PCT也有轻度增高在鉴别自身免疫性疾病是否合并感染时，PCT比CRP更有意义,PCT的敏感度和特异度均为75% ,而CRP的敏感度为95% ,特异度只有8%［38］O在系统性红斑狼疮患者治疗过程中再次出现发热，PCT可作为一个非常好的标志物，用来鉴别是狼疮活动还是继发细菌感染,当PCT>0.5 |jg/L时强烈提示合并细菌感染,但PCT未增高并不能完全排除感染［39］临床常见可引起PCT增高的非感染性疾病有胰腺炎、缺血性肠病、肺水肿、严重创伤、手术、热休克及甲状腺髓样癌等终末期肾病患者PCT增高，可能与生物标志物的清除下降有关PCT是目前临床常用且参考意义较大的重要细菌感染生物标志物，但仅用PCT来鉴别感染与否并不可靠目前主要用于全身重症细菌感染的诊断，也可根据其动态变化判断感染的严重程度、治疗效果、评估预后并指导抗菌药物治疗的启动及停用。

PCT在局灶性感染中往往正常或仅有轻度增高,因此不能作为细菌感染的唯一判断标准但PCT在一些非细菌感染引起的发热中往往不会增高，因此可以作为发热的病原学及病因学判断的辅助指标与其他标志物同样，在应用中也要注意结合患者临床表现及联合其他生物标志物一起进行动态评价2 . IL-6: IL-6是固有免疫系统对损伤和感染最初反应所表达的重要细胞因子，可促进肝脏产生急性阶段反应物如CRP ,同时也可刺激和改变骨髓细胞，产生更多的多形核白细胞在炎症反应中,IL-6的升高早于其他细胞因子，也早于CRP和PCT ,而且持续时间长，因此可用来辅助急性感染的早期诊断细菌感染后IL・6水平迅速升高，可在2 h达高峰,其升高水平与感染的严重程度相一致，但IL・6用来鉴别感染与非感染的特异性不如PCT和CRP某些非感染状态下也可以出现IL-6升高，如手术、创伤、无菌性急性胰腺炎及自身免疫性疾病等IL-6也可用来评价感染严重程度和判断预后，当IL-6>1000 ug/L时提示预后不良［40］动态观察IL-6水平也有助于了解感染性疾病的进展和对治疗的反应，但其确切的临床应用价值还有待更多的研究结果支持IL-6的检测方法主要有生物学检测方法和免疫学检测方法。

前者因操作复杂、周期长且需细胞培养等，目前已较少用后者是临床常用的检测方法，已有商品化试剂盒供应，如IL-6电化学发光免疫分析试剂盒等由于内毒素和一些细胞因子可能诱导IL-6产生，标本最好采集在无内毒素的试管内，迅速分离血清、冷藏健康人血清中IL-6含量极低，各地报道的正常参考值因所采用的方法和实验条件不同而差异较大，因此各实验室自己正常参考值的确定十分重要IL-6检测的相对优势在于急性感染的早期发现3 .肺炎链球菌尿抗原：肺炎链球菌是CAP的最重要致病细菌，属难培养的"苛养菌”之一传统的细菌培养方法阳性率低、周期长，再加上使用抗生素后阳性率更低等因素限制了其诊断价值用体外快速免疫层析检测方法测定患者尿液肺炎链球菌抗原，可作为肺炎链球菌肺炎的辅助诊断［41］尿抗原检测法操作简单、快速,且特异性较高，不受初始抗菌药物使用的影响早期研究报道其敏感度为50% ~ 80%,特异度＞90%［42,43,44］,当整合了 13种血清型肺炎链球菌的特异多糖抗原后,其检测的敏感度可达97% ,特异度接近100%［45］o Monno等［46］对1414例CAP患者的回顾性研究结果显示，该方法敏感度显著高于痰培养和血培养；李洁等［47］的研究也得到类似结论。

此外，当肺炎患者合并其他器官肺炎链球菌感染时，也可针对相应感染部位的体液，如胸腔积液、脑脊液等进行抗原检测，以提高检出率［41］该方法的缺陷是感染肺炎链球菌后该抗原持续存在，3个月后浓缩尿检测仍为阳性,最长可维持1年以上［48］,既往发生过肺炎链球菌感染者可能出现假阳性，因此不适用于复发病例的检测，也较难区分现症与既往感染4 .嗜肺军团菌尿抗原：军团菌属种类繁多,目前已确认的有52种，70多个血清型，常见的有嗜肺军团菌(Legionellli pneumophila , LP)、米克戴德军团菌、杜莫夫军团菌、佐丹军团菌、博兹曼军团菌及长滩军团菌等，其中与人类疾病关系最为密切的是LP ,目前已发现有16个血清型,我国军团菌肺炎以LP1和LP6为主［49］军团菌感染患者的尿液中可排出一种具有热稳定性及抗胰蛋白酶活性的抗原，其在尿液中的浓度是血清中的30 ~ 100倍尿抗原可在发病1 d内即被检测到,大约可在体内持续存在至有效抗菌治疗的数日或数周后［50］°因此，可通过测定尿抗原来实现军团菌感染的快速、早期诊断军团菌体外培养困难,阳性率极低,目前尿抗原检测法是国夕卜诊断军团菌肺炎的一线方法,2012年的荷兰成人CAP指南中甚至建议所有的重症CAP患者，在入院后均应检测军团菌尿抗原[51]。

该方法准确性较好，其诊断LP1型军团菌感染的敏感度为80% ~90% ,特异度＞99.5%[52]O其敏感度还可能与患者感染类型有关，如旅游相关性、社区获得性及医院获得性军团菌感染患者的检测敏感度分别为94%、76% ~ 87%和44%~46%[53]军团菌尿抗原阳性与否也可能与疾病严重程度相关，轻症患者尿抗原敏感度为40% ~ 53%，而重症患者的敏感度可达88% ~ 100%[54]o用浓缩的尿标本可提高检测的敏感度[55]尿抗原检测法的缺点在于目前仅限于诊断LP1型军团菌，有文献报道在用来检测其他菌种及血清型时其敏感度可下降至29% ~ 31%[56],可能会导致漏诊此外，部分患者抗原转阴时间过长，不能确定是新近感染还是既往感染三、可能有临床应用价值的细菌感染生物标志物近年来，国内外关于一些新的特异性标志物对细菌感染或脓毒症早期诊断价值的研究日益增多，如可溶性髓系细胞表达触发受体・1(TREM-1)、肾上腺髓质素(ADM)、可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体(suPAR)、SCD14亚型(Presepsin)和脂多糖结合蛋白(LBP)等被认为是较有价值的脓毒症早期诊断和预后判断的标志物,将来有可能应用到临床。

1 . TREM-1 : TREM-1是与感染相关的免疫球蛋白超家族受体成员之一,sTREM-1是其可溶性形式sTREM-1在急性炎症反应时在中性粒细胞及单核/巨噬细胞表面表达，释放于血液或体液，出现早,半衰期较短[57]其增高可见于细菌性脑膜炎、细菌性胸腔积液、慢阻肺合并感染和脓毒血症等患者；而在非感染性炎症疾病中很少或者不表达，提示其可作为诊断细菌感染的较特异的指标［58］Gibot等［59］发现,通过测定支气管肺泡灌洗液(BALF)中sTERM-1水平鉴别诊断细菌或真菌性肺炎的敏感度达98%，特异度为90%，是最强的独立预测因子之一；另一项研究结果表明,血浆中sTREM-1诊断ICU患者细菌感染的敏感度达96%特异度为89% ,阳性似然比为8.6(95%CI为3.8 ~ 21.5),阴性似然比为0.21 (95%CI为0.01 ~ 0.20)［60］o Jiyong 等［61］对 1966—2008 年中 73 项研究的荟萃分析结果表明sTREM-1诊断细菌感染总体的敏感度为82%，特异度为86% ,阳性似然比为5.66(95%CI为3.41 ~ 9.38),阴性似然比为0.21 (95%CI为 0.12 ~ 0.40),诊断优势比达 26.35(95%CI 为 10.32 ~ 67.28)。

但sTREM-1对细菌性泌尿系统感染诊断的敏感度仅为18% ,可能在于尿液形成过程中被稀释并清除导致浓度减低，因此不适于泌尿系统感染的筛查性诊断此外，感染患者sTREM-1升高与疾病严重程度和预后相关，Dimopoulou等［62］发现感染性休克患者血清sTREM-1水平显著高于无休克的脓毒症患者(P = 0.002),若以＞750 ng/L作为临界浓度，感染性休克的风险比值比达4.53最近的荟萃分析结果提示，感染患者中sTREM-1水平升高者的病死率是未增高者的2.54倍［63］另有研究结果显示,sTREM-1在脓胸、肺炎性胸腔积液患者胸腔积液中的表达水平显著高于结核性胸腔积液、恶性胸腔积液及漏出性胸腔积液［64］O虽然许多研究结果证实sTREM-1与感染特异相关，但也有研究认为它作为感染严重程度的特异性标志物仍存在争议Bopp等［65］认为在感染早期阶段的脓毒症、严重脓毒症及感染性休克三组患者中,血浆sTREM-1水平差异并无统计学意义且在生存组与死亡组之间亦无差异Phua等［66］也报道sTREM-1对诊断脓毒性休克无帮助Anand等［67］发现BALF中sTREM-l升高对诊断呼吸机相关肺炎(VAP)价值不大。

近年来又有研究结果显示，在非感染性炎症如急性胰腺炎、慢阻肺、心脏骤停心肺复苏术后、心脏及腹部的外科手术、早期烧伤、类风湿性关节炎及炎症性肠病等患者中sTREM-l水平也会增高［68］总之，sTREM-l在感染的诊断、预后判断及治疗指导方面可能具有潜在的重要价值,但仍待更进一步的研究来验证2 .肾上腺髓质素前体(pro-ADM):肾上腺髓质素(ADM)是一种新的舒血管活性多肽，主要来源于血管内皮细胞和平滑肌细胞，具有抗感染和炎症调节的作用但ADM本身生成后迅速从循环中清除，因此检测困难ADM起源于一个较大的前体肽,该前体肽经剪切后形成多个具有不同生物活性的片段,称为ADM前体中段(pro-ADM),其在血液循环中较ADM稳定，可直接反映迅速减弱的ADM活性肽水平Christ-Crain等［69］报道pro-ADM可作为脓。