动脉粥样硬化教学课件.ppt

动脉粥样硬化(Atherosclerosis)病理生理学教研室沈传陆动脉粥样硬化(Atherosclerosis)•动脉粥样硬化的发生机制•动脉粥样硬化对机体的影响•动脉粥样硬化的概念•动脉粥样硬化的防治原则•动脉粥样硬化的危险因素•动脉粥样硬化的病理变化及分期动脉粥样硬化的概念(Concept of Atherosclerosis)大量胆固醇、胆固醇酯及磷脂等脂质在动脉内膜沉积，伴有平滑肌细胞和纤维组织增生，在动脉壁局部逐渐形成斑块；斑块内组织变性、坏死而崩解，与沉积的脂质结合，形成外观似粥样的物质，导致动脉壁增厚、弹性降低、管腔狭窄，引起局部组织器官缺血或血栓形成，甚至管壁破裂、出血而发生功能障碍，称为动脉粥样硬化(Atherosclerosis, AS)动脉粥样硬化的病理变化(Pathological Alteration of Atherosclerosis)•脂质条纹•复合病变•纤维斑块及粥样斑块动脉粥样硬化的脂质条纹(Fatty Streak Formation in Atherosclerosis)动脉粥样硬化早期病变正常肋间动脉开口脂质条纹脂质条纹期脂质条纹的特征(Feature of Fatty Streak)脂质条纹期脂质条纹中巨噬细胞源泡沫细胞(Macrophage-Derived Foam Cells in Fatty Streak)脂质条纹中的泡沫细胞(Foam Cells in Fatty Streak)镜下动脉粥样硬化的纤维和粥样斑块(Fibrous and Atheromatous Plaque Formation in Atherosclerosis)进行性动脉粥样硬化的特征性病变肋间动脉开口纤维斑块粥样斑块动脉粥样硬化的纤维斑块(Fibrous Plaque Formation in Atherosclerosis)纤维斑块期动脉粥样硬化的粥样斑块(Atheromatous Plaque Formation in Atherosclerosis)粥样斑块期动脉粥样硬化的纤维斑块(Fibrous Plaque Formation in Atherosclerosis)稳定和不稳定斑块(Stable and Unstable Plaque)Thin fibrous capAccumulation of macrophagesAdhesion moleculesLarge lipid coreUnstable PlaqueThick fibrous capSmall lipid coreStable Plaque动脉粥样硬化的复合病变(Complicated Lesion Formation in Atherosclerosis)心外膜缩小的血管腔出血粥样斑块脂肪组织动脉粥样硬化的复合病变(Complicated Lesion Formation in Atherosclerosis)复合病变期动脉粥样硬化的复合病变(Complicated Lesion Formation in Atherosclerosis)•斑块破裂•血栓形成•钙化•动脉瘤形成•斑块内出血动脉粥样硬化的危险因素(Risk Factors of Atherosclerosis)•高脂血症•高血压•吸烟•糖尿病及高胰岛素血症•肥胖•其他因素高脂蛋白血症分型(1970年WHO建议)分型脂蛋白变化血脂变化I乳糜微粒甘油三脂胆固醇IIa 低密度脂蛋白胆固醇IIb甘油三脂低密度脂蛋白极低密度脂蛋白III 中间密度脂蛋白 甘油三脂胆固醇IV极低密度脂蛋白 甘油三脂V极低密度脂蛋白乳糜微粒甘油三脂胆固醇动脉粥样硬化的发生机制(Mechanisms of Atherosclerosis)•动脉粥样硬化的发病学说•动脉粥样硬化发生的重要因素 •血栓形成学说动脉粥样硬化的发病学说(Hypothesis of Atherogenesis)•脂质浸润学说•损伤反应学说•单克隆学说•炎症学说血栓形成学说(Thromobogenic Theory)致病因素血管内局部凝血功能Rokitansky 1841血管内膜表面血栓形成增生的内皮细胞覆盖血栓血栓机化后血管内膜增生血栓软化崩解而释出脂质粥样斑块形成动脉粥样硬化血脂水平与动脉粥样硬化(Lipid Level in Blood and Atherogenesis) 血脂水平与动脉粥样硬化发病率呈正相关； 放射性核素标记实验证实动脉壁内的脂质来自血液； 动脉粥样硬化斑块及泡沫细胞中存在大量脂质尤其是胆固醇酯； 高脂、高胆固醇饲料喂养动物可引发类似人类动脉粥样硬化的病变； 家族性高胆固醇血症病人早年即发生动脉粥样硬化脂质浸润学说(Lipid Infiltration Hypothesis)Virchow1863血浆脂质动脉壁内膜脂质沉积泡沫细胞形成细胞间质血管内膜增厚动脉粥样硬化局部巨噬细胞聚集局部SMC聚集大量吞噬脂质炎症学说(Inflammatory Hypothesis)Virchow1856Ross 1999致炎因素炎性介质分泌细胞间质血管内膜增厚单核-巨噬细胞系统激活泡沫细胞形成oxLDLLDLROS平滑肌细胞表型改变血管内皮功能紊乱、结构损伤动脉粥样硬化损伤反应学说(Response to Injury Hypothesis)危险因素Ross 1976细胞因子细胞间质血管内膜增厚单核-巨噬细胞系统激活泡沫细胞形成oxLDLLDLROS平滑肌细胞表型改变血管内皮功能紊乱、结构损伤(脂蛋白、 血流动力学、半胱氨酸)吸烟、 感染、动脉粥样硬化动脉粥样硬化的平滑肌细胞的单克隆特性(Monoclonality of Smooth Muscle Cells in Atherosclerosis) 正常动脉壁平滑肌细胞群含有两型(A型和B型)G6PD，而粥样斑块中的平滑肌细胞群仅含一型(A型或B型)G6PD； 从动脉粥样硬化斑块中提取的脱氧核糖核酸能促使平滑肌细胞转化、生长增殖，而从正常动脉壁提取的脱氧核糖核酸无此作用；单克隆学说(Monoclonal Hypothesis)动脉粥样硬化每个斑块是由一个突变的平滑肌细胞分裂增殖演变而来，诱发平滑肌细胞突变的因素可以来自病毒或者其他致突变的化学物质。

EP Benditt and JM Benditt 1973动脉粥样硬化发生的重要因素(Key Factors of Atherogenesis) •血浆脂蛋白在AS发生中的作用•血管内皮细胞在AS发生中的作用•血管平滑肌细胞在AS发生中的作用•单核巨噬细胞在AS发生中的作用脂蛋白的分类及在AS发生中的作用(Classification of Lipoproteins and its Role in Atherogenesis) •乳糜微粒•高密度脂蛋白•低密度脂蛋白•极低密度脂蛋白Lp(a)LDLoxLDL脂蛋白的分类及在AS发生中的作用(Classification of Lipoproteins and its Role in Atherogenesis) 脂蛋白分类(Classification of Lipoprotein)脂蛋白分类及特性(Classification and Features of Lipoproteins)脂蛋白分类与功能(Classification and Functios of Lipoproteins)载脂蛋白的分类与功能(Classification and Functions of Apolipoproteins)低密度脂蛋白在细胞内的代谢(Metabolism of Low Density Lipoprotein in Cells) LDL-RLDL氨基酸胆固醇脂肪酸不会引起胆固醇酯在细胞内堆积抑制细胞本身胆固醇的合成转化成胆固醇酯贮存于胞浆中被细胞膜摄取，构成细胞膜成分使LDL受体数目减少，即LDL受体的下调低密度脂蛋白受体(Low Density Lipoprotein Receptor)  性质：糖蛋白，839 AA 分布：肝脏、动脉壁平滑肌细胞、肾上腺皮质细胞、血管内皮细胞、淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞 功能：通过介导LDL、VLDL进入细胞而调节血浆和细胞内胆固醇的水平LDL氧化修饰(Oxidization of LDL)LDL中不饱和脂肪酸脂质过氧化物含过氧基化合物O2.-含过氧化物的LDLH+oxLDL丙二醛ROS含二烯基化合物H+ROSoxLDL与动脉粥样硬化的相关性(Relativity between oxLDL and Atherosclerosis)•在家兔和人的AS斑块中提取的脂蛋白成份含有oxLDL；•应用免疫组化方法，利用抗oxLDL的抗体证实在AS的动脉壁中存在oxLDL，而正常动脉壁不存在；•在动物和人血清中已发现能与oxLDL反应的自身抗体；•通过使用抗氧化剂阻止LDL的氧化修饰能减轻AS斑块形成。

oxLDL导致AS的机制(Mechanism of Atherosclerosis Induced by oxLDL)•促使泡沫细胞形成•对内皮细胞和巨噬细胞的毒性作用•促使单核细胞对内皮细胞的粘附和向巨噬细胞转化•直接引起血小板聚集及血栓形成•促使血管平滑肌细胞迁移和增殖•刺激巨噬细胞释放多种细胞因子氧化低密度脂蛋白在细胞内的代谢(Metabolism of oxLDL in Cells) 胆固醇在细胞内堆积导致泡沫细胞形成氨基酸胆固醇脂肪酸SRoxLDLX清道夫受体(Scavenger Receptor)  概念 分类与功能清道夫受体的概念(Concept of Scavenger Receptor) Goldstein 1979MacrophagesacLDL ReceptorScavenger ReceptorAcetylated LDLMulti-ligands with Negative Charge清道夫受体的分类和功能(Classification and Function of Scavenger Receptor) CD36Class/NameCell TypeFunctionMajor LigandsClass ASR-A I/II/IIIClass BSR-B IOtherCD68SR-CLOX-1SRECMacrophagesSpleen MacrophagesMARCOMonocytesPlateletsMacrophagesAdrenalsLiverGonadsMacrophagesEmbryonic Insect MacrophagesEndothelial CellsEndothelial CellsUptake of modified LDLInnate immunityAdhesionInnate immunityFatty acid transporterUptake of apoptotic cellsCholesterol transportUptake of apoptotic cellsUnknownUnknownUnknownAcLDL, oxLDLAcLDL, bacteriaApoptotic thymocytesAGE, LPS, LTAOxLDLApoptotic cellsHDL, oxLDLOxLDL Apoptotic cellsAcLDLAcLDL, oxLDLoxLDL脂蛋白(a)结构(Structure of Lipoprotein (a))Berg 1963LDL apoB100apoEapo(a)在apo(a)分子的羧基端包含一个蛋白酶样区域，与纤溶酶原(Pg)相似脂蛋白(a)与动脉粥样硬化的相关性(Relativity between Lp(a) and Atherosclerosis)•血清Lp(a)水平和动脉apo(a)含量呈显著正相关；•高水平血清Lp(a)是动脉壁中apoB含量显著增高的原因；•apo(a)完整地存在于动脉壁，并与apoB共同定位于细胞介质；•在AS斑块中apo(a)和apoB含量均增加。

脂蛋白(a)导致AS的机制(Mechanism of Atherosclerosis Induced by Lp(a))•Lp(a)尤其是氧化型Lp(a)可与Pg竞争对Pg受体的结合，抑制内皮细胞表面纤溶酶的产生，促使血液凝固性增加和血栓形成；•动脉壁的Lp(a)与氨基葡聚糖结合，形成的复合物被巨噬细胞和平滑肌细胞吞噬，形成泡沫细胞；•氧化型Lp(a)分子更易于沉积于血管壁，被巨噬细胞吞噬后形成泡沫细胞•胆固醇逆向转运 (reverse cholesterol transport，RCT)高密度脂蛋白在AS发生中的作用(Role of High Dense Lipoproteins in Atherogenesis) •抑制动脉平滑肌细胞的转化及增殖•对动脉壁内皮细胞的保护作用•抑制血小板聚集 •血管壁通透性增加促使脂质浸润血管内膜血管内皮细胞损伤在AS发生中的作用(Role of Endothelial Injury in Atherogenesis) •内皮细胞分泌生长因子促进SMC增殖•内皮细胞表达细胞粘附、趋化因子促进细胞迁移•内皮细胞产生NO减少 使其血管保护作用减弱内皮细胞NO的代谢(Metabolism of Endothelial NO) ADMA：asymmetric dimethylarginineADMAeNO synthesis (eNOS)L-ArginineNOO2. .- -OONO- -NO代谢异常的机制(Mechanisms of Aberrant NO Metabolism) eNOS基因多态性与心血管疾病的相关性(Correlation between eNOS Polymorphisms and Cardiovascular Events) 血管内皮细胞NO作用(Effects of Vascular Endothelial NO) •扩张血管•抑制血小板聚集•抑制血管平滑肌细胞增殖在动脉粥样硬化发生中白细胞与内皮细胞的相互作用(Leukocyte-Endothelial Cell Interactions during Atherogenesis) LeukocyteEndothelial Cell•产生氧自由基氧化修饰LDL单核-巨噬细胞激活在AS发生中的作用(Role of Mono-Macrophage Activation in Atherogenesis) •产生趋化因子吸引单核-巨噬细胞和SMC及T淋巴细胞向血管内膜移行•产生生长因子引起血管平滑肌细胞增殖•吞噬修饰的LDL形成泡沫细胞趋化因子在AS发生中的作用(Role of Chemokines in Atherogenesis) FunctionMCP-1Monocyte, activated T-cell chemoattractantInducer of adhesion of monocytesMacrophage, SMC, ECMIP-1aMonocyte, activated T-cell chemoattractant Macrophage, ECMCP-4Monocyte, activated T-cell chemoattractant T-cellMIP-1bMonocyte, T-cell chemoattractantT-cellRANTESMonocyte, activated T-cell chemoattractantMacrophage, T-cellPARCNaive T-cell chemoattractantMacrophageELCMacrophage, SMCT-cell chemoattractantInducer of adhesion of lymphocytesIL-8MacrophageChemokineCellular Source in LesionsMonocyte, activated T-cell chemoattractantAngiogenic factorStimulator of SMC migration and proliferationInducer of adhesion of monocytes趋化因子MCP-1在AS发生中的作用(Role of MCP-1 Chemokine in Atherogenesis) LDL-R-/-/MCP-1+/+ LDL-R-/-/MCP-1-/- 血管平滑肌细胞在AS发生中的作用(Role of Vascular Smooth Muscle Cells in Atherogenesis) 收缩性+—迁移性+—增殖性+—合成性+—形成泡沫细胞+—在生长因子作用下血管SMC由收缩型转变为合成型血管SMC表型收缩型合成型在生长因子作用下血管SMC由收缩型转变为合成型动脉粥样硬化病变分型(Classification of Atherosclerotic Lesions)Type IInitial lesion<10 yType IIFatty streak lesionType IIIIntermediate lesionType IVAtheromaType VFibroatheroma>40 y10~40 yType VIComplicated lesionAmerican Heart Association, 1990动脉粥样硬化对机体的影响(Impact of Atherosclerosis on Body)动脉粥样硬化对机体的影响(Impact of Atherosclerosis on Body)•动脉粥样硬化性心脏病•动脉粥样硬化性脑血管病•动脉粥样硬化性外周血管病冠心病，心绞痛，缺血性心脏病，心肌梗死，急性冠脉征侯群，心律紊乱，心力衰竭脑血栓形成，脑梗死，脑出血，血管性痴呆(脑萎缩)闭塞性肢体缺血，闭塞性肾动脉缺血，闭塞性内脏缺血，腹主动脉瘤防治的病理生理基础(Pathophysiological Basis of Prevention and Treatment)•原发性预防 •积极合理治疗 良好的生活习惯 防治高血压、高血脂和糖尿病 药物治疗扩血管、调整血脂、抗血小板、溶栓剂 介入和手术治疗谢谢！再见！脂蛋白结构示意图(Schematic Diagram of Lipoprotein Structure)载脂蛋白磷脂游离胆固醇胆固醇脂甘油三脂脂蛋白分类(Classification of Lipoprotein)•乳糜微粒•高密度脂蛋白•低密度脂蛋白•极低密度脂蛋白Lp(a)LDLoxLDL脂蛋白分类(Classification of Lipoprotein)动脉粥样硬化的脂质条纹(Fatty Streak Formation in Atherosclerosis)动脉粥样硬化的纤维斑块(Fibrous Plaque Formation in Atherosclerosis)CholesterolCholesterolSR-B1/CLACholesterol& bile acidsLpB receptorsHDLHDLSR-B1/CLABloodOther lipoproteinsCETPPeripheralTissuesSteroid hormonesSteroidogenictissuesLCATCholesterol transport by HDL (normal)Arterial wallApo AIApo AIApo AIApo AIABC systABC syst。