第十四章影响肾上腺素能神经的药物2讲课文档.ppt

第十四章影响肾上腺素能神经的药物第一页，共四十三页优选第十四章影响肾上腺素能神经的药物第二页，共四十三页绪论本章关注作用于传出神经系统神经-效应器接头的肾上腺素能药物以NE为神经递质的药物传出神经系统中的肾上腺素能神经交感神经心脏功能正向调节腹腔内脏及皮肤末梢血管收缩新陈代谢亢进瞳孔散大舒张平滑肌松弛膀胱壁，收缩内括约肌第三页，共四十三页14.1 去甲肾上腺素的生物合成代谢和作用机制NE在神经末稍的历程生物合成储存释放与受体作用重吸收代谢第四页，共四十三页去甲肾上腺素的生物合成酪氨酸羟化酶L氨基酸脱羧酶多巴胺羟化酶苯乙胺N甲基转移酶囊泡内第五页，共四十三页去甲肾上腺素的代谢MAO：单胺氧化酶COMT：儿茶酚O甲基转移酶AR：醛还原酶AD：醛脱氢酶第六页，共四十三页去甲肾上腺素的其他过程 交感神经末梢有许多细微分支分布于平滑肌细胞之间，其分支有呈稀疏串珠状连续分布的膨提NE与ATP和嗜铬颗粒蛋白结合，贮存于囊泡中NE可通过胞裂外排等机制释放，某些物质可促进其释放重摄取分为储存型和代谢型第七页，共四十三页去甲肾上腺素的受体 NE受体可分为受体和受体两种亚型所有的NE受体均属于G蛋白偶连受体家族G蛋白偶联受体超家族均由三部分构成受体蛋白G蛋白效应器酶系或离子通道不同亚型的NE受体偶连的G蛋白不同，第二信使也不同第八页，共四十三页。

去甲肾上腺素的受体受体受体第二信使第二信使组织分布组织分布作用作用1上调DAG，IP3血管和泌尿生殖系统平滑肌收缩肝脏糖原合成，糖异生消化道平滑肌松弛心脏正向作用2下调cAMP胰岛细胞减少胰岛素血小板聚集神经末稍减少NE分泌血管平滑肌收缩1上调cAMP心脏正向作用肾小球旁细胞增加肾素分泌2上调cAMP平滑肌松弛骨骼肌糖原合成，糖异生肝脏糖原合成，糖异生3上调cAMP脂肪细胞脂肪分解第九页，共四十三页去甲肾上腺素的受体去甲肾上腺素受体的结构Asp113与去甲肾上腺素正电荷中心Ser204 Ser207与去甲肾上腺素酚羟基Phe与芳环第十页，共四十三页肾上腺素能神经药物的分类肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体拮抗剂第十一页，共四十三页14.2 肾上腺素受体激动剂Adrengic Agonists 和肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂第十二页，共四十三页14.2 肾上腺素受体激动剂1受体激动剂:升高血压和抗休克2受体激动剂:治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压中枢2受体激动剂:降血压1受体激动剂:强心和抗休克2受体激动剂:平喘和改善微循环,及防止早产第十三页，共四十三页和肾上腺素受体激动剂此类药物对受体和受体均有激动作用临床上多利用其受体激动活性，故往往归为受体激动剂类药物肾上腺素Epinephrine去甲肾上腺素Norepinephrine多巴胺 Dopaamine麻黄碱 Ephedine第十四页，共四十三页。

重酒石酸去甲肾上腺素Norepinephrine Bitartrate还原性酚容易发生氧化苯环含有推电子基更容易氧化酚羟基形成氢键不容易氧化手性只有R构型有活性可发生消旋化反应对和受体均有激动活性去甲肾上腺素更倾向受体，而肾上腺素对受体和受体均等作用临床主要用于突发心脏骤停，过敏性休克等的急救P321 中与重酒石酸成盐，可与酚羟基形成氢键地匹福林 Dipivefrin肾上腺素的前药稳定性提高，过膜性能改善，作用时间延长第十五页，共四十三页去甲肾上腺素的氧化第十六页，共四十三页麻黄碱Ephedrine1887年从麻黄属植物中提取的生物碱临床使用早于去甲肾上腺素和肾上腺素与肾上腺素两个手性中心，4对异构体临床用于支气管扩张、血管升压，心脏兴奋以及治疗鼻充血第一类易制毒化学品赤癣糖型苏阿糖型1R,2S麻黄碱1S,2R1R,2R1S,2S伪麻黄碱中枢作用减少第十七页，共四十三页肾上腺素受体激动剂按照效应分类1受体激动剂2受体激动剂按照结构分类苯乙胺衍生物咪唑啉类似物第十八页，共四十三页1受体激动剂间羟胺 Metaraminol P324 上左可被突触前膜重吸收置换出NE甲氧明Methoxamine P324 上中不被COMT代谢可口服低血压患者升压去氧肾上腺素Phenylephrine P324 上右不被COMT代谢散瞳第十九页，共四十三页。

1受体激动剂咪唑啉类结构中可以找到苯乙胺结构的药效团分布受体对结构的变化有较高的容纳度主要用于治疗鼻腔充血赛洛唑啉 Xylometazoline P324 中左羟甲唑啉 Oxymetazoline P324 中二四氢唑啉 tetrahydrozoline P324 中三萘甲唑啉 Naphazoline P324 中右第二十页，共四十三页2受体激动剂主要用于中枢降血压包括可乐定(Clonidine)等放在心血管药物一章介绍第二十一页，共四十三页肾上腺素受体激动剂1受体激动剂：主要引起心率增加、心肌收缩力增强等，用作强心药2受体激动剂：舒张支气管平滑肌非选择性受体激动剂异丙肾上腺素 IsoprenalineP330 下非选择性受体激动剂临床用于治疗支气管哮喘刺激心脏，副作用大第二十二页，共四十三页N取代与肾上腺素激动剂的选择性R receptor activity receptor activityH100100CH32001000CH2CH3602000CH(CH3)20.254000C(CH3)2CH2Ph blocking65000小体积N取代有利于激动活性，大体积取代基有利于激动活性最适宜的N取代是异丙基第二十三页，共四十三页。

1受体激动剂进一步扩大异丙肾上腺素的N取代基团，得到多巴酚丁胺DobutamineS(-):1、1受体激动剂R(+):1受体阻断剂,弱1受体激动活性临床使用消旋体，只表现1受体激动剂活性用于治疗心脏手术后的排出量低的休克或心肌梗死并发心力衰竭多巴酚丁胺Dobutamine P330 下第二十四页，共四十三页2受体激动剂N取代基也会影响到对受体亚型的选择性异丙基取代更倾向于1受体活性叔丁基取代更倾向于2受体活性倾向于2受体活性的药物主要用于扩张支气管平滑肌，因其1受体活性较弱，心脏毒性小第二十五页，共四十三页2受体激动剂沙丁胺醇 Salbutamol P331 下左吡布特罗 Pirbuterol P331 下右特布他林 Terbutaline P331 下中此类药物属于短效2受体激动剂多局部给药用于舒张支气管平滑肌，用于哮喘的治疗第二十六页，共四十三页2受体激动剂比托特罗BitolterolP332 上可尔特罗的前药，作用时间延长到8h，比原药延长1倍脂溶性好可尔特罗 Colterol P332 上福莫特罗 Formoterol P333 下左引入芳香环增加亲脂性延长半衰期至12h沙美特罗 Salmeterol P333 下右引入长脂链增加亲脂性延长半衰期至12h含有芳香基的长脂链可与受体跨膜区结合第二十七页，共四十三页。

沙丁胺醇Salbutamol没有儿茶酚结构，不被COMT破坏活性延长了半衰期可口服，但首过效应明显临床使用消旋体，但左旋体2受体特异性更强，拆分后作为新药上市右旋体代谢慢，维持时间更长P332 中第二十八页，共四十三页苯乙醇胺类肾上腺素激动剂苯乙胺母核为基本结构3,4位引入羟基有利于活性用其他取代基替换活性下降但可口服胺基取代基体积增大，对受体激动活性下降，对受体激动活性上升对1受体的选择性提高第二十九页，共四十三页肾上腺素激动剂的结合模型第三十页，共四十三页14.3 肾上腺素受体拮抗剂Adrengic Antagonists按作用机制分类非选择性受体拮抗剂选择性1受体拮抗剂选择性2受体拮抗剂非选择性受体拮抗剂选择性1受体拮抗剂/受体拮抗剂第三十一页，共四十三页受体拮抗剂非选择性受体拮抗剂选择性1受体拮抗剂选择性2受体拮抗剂第三十二页，共四十三页非选择性受体拮抗剂作用机制类似氮芥类药物与受体富含电子的残基侧链形成共价结合长效拮抗受体针对嗜铬细胞瘤引起的长期交感神经兴奋症状与突触前膜2受体作用，抵消药效酚苄明 Phenoxybenzamine P327 下右第三十三页，共四十三页选择性1受体拮抗剂1960年代后期开发的降血压药物具有喹唑啉结构母核4-氨基取代6,7-二甲氧基取代2位有哌嗪取代呋喃环通过羰基与哌嗪相连通过改变与哌嗪相连的取代基可改变药动性质哌唑嗪Prazosin第一个唑嗪类降压药特拉唑嗪Terazosin亲水性强于Prazosin活性不及，毒性低多沙唑嗪Doxazosin半衰期是Prazosin的三倍每日服用一次美他唑嗪metazosinP328 下方第三十四页，共四十三页。

选择性1受体拮抗剂阿夫唑嗪 Alfuzosin P329 上左以开链结构取代哌嗪环坦洛新 Tamsulosin P329 上右引入磺胺结构具有1受体亚型选择性的1受体拮抗剂作用于1A受体拮抗剂主要用于良性前列腺增生，心血管副作用小第三十五页，共四十三页选择性2受体拮抗剂主要用于治疗抑郁症、糖尿病、男性勃起功能障碍有降低血压的副作用育亨宾 Yohimbine P330 上萝芙木根中提取的生物碱物质对2受体亚型有一定选择性主要用于男性勃起功能障碍扩张血管可引起低血压导致猝死第三十六页，共四十三页受体拮抗剂受体拮抗剂的发展将异丙肾上腺素2个酚羟基用Cl取代，发现针对受体的拮抗活性以环取代Cl得到丙奈洛尔在芳环与侧链间插入氧亚甲基，并移动其位置，提高了拮抗活性，得到第一个用于临床的拮抗剂二氯特诺丙萘洛尔普萘洛尔第三十七页，共四十三页普萘洛尔Propranolol含有一个手性中心，临床使用消旋体，左旋体作用强，右旋作用极弱弱酸性环境易分解，碱性条件稳定与硅钨酸结合形成粉红色沉淀亲脂性强吸收快中枢副作用明显临床用于心律失常、心绞痛、高血压的治疗P336 下第三十八页，共四十三页选择性1受体拮抗剂拮抗剂的选择性与结构有关芳环侧4位取代显1受体选择性2,3位取代无选择性N取代侧异丙基取代或者叔丁基取代是拮抗剂所必须的结构异丙基取代更倾向于1受体活性叔丁基取代更倾向于2受体活性第三十九页，共四十三页。

选择性1受体拮抗剂艾司洛尔Esmololt1/2=8min甲酯结构易代谢软药用于室上性心律失常的紧急救治美托洛尔metoprolol降低心脏自主节律性对血管和支气管平滑肌影响较小治疗心律失常阿替洛尔 Atenolol脂溶性最小，中枢副作用小降低心脏收缩力和心率比索洛尔Bisoprolol1受体特异性最高的受体拮抗剂降压，降低心输出量对血糖影响小P337 下方第四十页，共四十三页选择性1受体拮抗剂索他洛尔 Sotalol P338 下具有苯乙醇胺结构的1受体拮抗剂受体拮抗作用不强离子通道但甲磺酰胺基团有K+离子通道阻断作用，可协同延长心脏节律第四十一页，共四十三页/受体拮抗剂在高血压等疾病的治疗中受体和受体的作用是协同的特异性拮抗受体，受体收缩血管的作用失去抗衡/受体拮抗剂同时作用于受体和受体N取代引入芳基可产生/受体协同拮抗的活性第四十二页，共四十三页/受体拮抗剂拉贝洛尔 Labetalol受体活性是受体的48倍两个手性中心，四个光学异构体S,R主要表现受体活性R,R构型受体活性是受体活的3倍地来洛尔Delevalol卡维地洛 Carvedilol受体活性是1受体的10100倍具有抗氧化活性阿罗洛尔 Arotinolol受体活性是受体的8倍应用了生物电子等排体原理第四十三页，共四十三页。