第四章单基因病3讲课文档.ppt

第四章单基因病3第一页，共三十四页n大大多多与与睾睾丸丸形形成成、性性别别决决定定有有关关系系已已知知的的有有：H-Y抗抗原原、睾睾丸丸决决定定因因子子（即即性性别别决决定定区区）、无无精精子因子、外耳道多毛症等子因子、外耳道多毛症等第二页，共三十四页 Y Y连锁遗传病的遗传典型系谱连锁遗传病的遗传典型系谱 第三页，共三十四页四、非典型的遗传方式四、非典型的遗传方式n是核外染色体所控制的遗传现象是核外染色体所控制的遗传现象,是指两个具有是指两个具有相对性状的亲本杂交，不论正交或反交相对性状的亲本杂交，不论正交或反交,子一子一代总是表现为母本性状的遗传现象母系遗传代总是表现为母本性状的遗传现象母系遗传属细胞质遗传属细胞质遗传 母系遗传第四页，共三十四页遗传印记 n是指来自双亲的基因或染色体存在着功能上的差异，因而子是指来自双亲的基因或染色体存在着功能上的差异，因而子女来自父方与来自母方的基因表达可以不同女来自父方与来自母方的基因表达可以不同 n根据孟德尔的遗传定律，当一个性状从亲本传给子代，无论携根据孟德尔的遗传定律，当一个性状从亲本传给子代，无论携带这个性状的基因或染色体来自父方或母方，所产生的表型效带这个性状的基因或染色体来自父方或母方，所产生的表型效应是相同的应是相同的 nPrader-WilliPrader-Willi综合征（综合征（PWSPWS）和）和AngelmanAngelman综合征（综合征（ASAS）是两）是两种不同的遗传病，但都有共同的种不同的遗传病，但都有共同的15q11-1315q11-13缺失。

父源染色体缺失父源染色体缺失时临床上为缺失时临床上为PWSPWS，而母源染色体缺失时表现为，而母源染色体缺失时表现为ASAS n人类的胚胎发育也有类似现象，拥有父源两套染色体的受精卵人类的胚胎发育也有类似现象，拥有父源两套染色体的受精卵发育成葡萄胎，而拥有母源两套染色体的发育成卵巢畸胎瘤发育成葡萄胎，而拥有母源两套染色体的发育成卵巢畸胎瘤此外，无论是双雄三倍体还是双雌三倍体都发育成畸胎儿此外，无论是双雄三倍体还是双雌三倍体都发育成畸胎儿 第五页，共三十四页单亲源二体单亲源二体(uniparental disomy )n单亲源二体指来自父母一方的染色体片段被另一方的同源部单亲源二体指来自父母一方的染色体片段被另一方的同源部分取代，或一个个体的两条同源染色体都来自同一亲体，前分取代，或一个个体的两条同源染色体都来自同一亲体，前者称为节段性单亲源二体单亲源二体可分为单亲同二体者称为节段性单亲源二体单亲源二体可分为单亲同二体（isodisomy，来自同一亲体的同一染色体）和单亲源异二，来自同一亲体的同一染色体）和单亲源异二体（体（heterodisomy，分别来自同一亲体的两条同源染色体），分别来自同一亲体的两条同源染色体）。

n对下列情况应考虑单亲源二体：对下列情况应考虑单亲源二体：隐性遗传病患者伴有该病罕见的隐性遗传病患者伴有该病罕见的症状，特别是生长迟缓或智能低下；症状，特别是生长迟缓或智能低下；隐性遗传病而以显性方式传隐性遗传病而以显性方式传递的家系；递的家系；X连锁疾病以不寻常方式传递，如父连锁疾病以不寻常方式传递，如父-子传递；子传递；染色染色体平衡易位伴先天发育缺陷，而患者父母之一有同样的平衡易位但体平衡易位伴先天发育缺陷，而患者父母之一有同样的平衡易位但表型正常表型正常 第六页，共三十四页嵌合体嵌合体(chimera )n一种含有两种以上基因型组织的机体，可能是基因突变、染色体异常分离或移植的结果 第七页，共三十四页一、两种单基因性状或疾病的自由组合一、两种单基因性状或疾病的自由组合 两种基因位于不同对染色体上两种基因位于不同对染色体上 遵循自由组合定律遵循自由组合定律 可根据概率乘法定律估计子女的发病风险可根据概率乘法定律估计子女的发病风险第五节第五节 两种单基因性状或疾病的伴随两种单基因性状或疾病的伴随传递传递第八页，共三十四页n父亲是短指症患者，母亲表型正常，婚后生育一父亲是短指症患者，母亲表型正常，婚后生育一白化病患儿。

问这对夫妻以后再生孩子时发病情白化病患儿问这对夫妻以后再生孩子时发病情况如何？况如何？短指短指( (常显性，常显性，A)A)与白化病与白化病( (常隐性，常隐性，b)b)n父亲基因型父亲基因型AaBbAaBb，母亲基因型，母亲基因型aaBbaaBb第九页，共三十四页AaBB短指短指AaBb短指短指aaBB正常正常aaBb正常正常AaBb短指短指Aabb短指白化短指白化aaBb正常正常aabb正常指白正常指白化化 亲代亲代 父亲父亲 母亲母亲 短指短指(AaBb) 正常正常(aaBb)配子配子 AB Ab aB abaBab子代子代第十页，共三十四页 二、两种二、两种单基因性状或疾病单基因性状或疾病的连锁与交换的连锁与交换n两对基因位于同一对染色体上两对基因位于同一对染色体上n遵循连锁与交换定律遵循连锁与交换定律第十一页，共三十四页n父亲为红绿色盲，母亲表现正常，婚后生有一父亲为红绿色盲，母亲表现正常，婚后生有一子一女为红绿色盲，还有一子患血友病子一女为红绿色盲，还有一子患血友病A A，问，问他们以后再生孩子，这两种遗传病发病机制如他们以后再生孩子，这两种遗传病发病机制如何？已知何？已知红绿色盲与甲型血友病红绿色盲与甲型血友病A A（都位于（都位于X X染染色体上）色体上） 交换率为交换率为10%10%，用，用b b表示表示红绿色盲基红绿色盲基因，用因，用h h表示表示甲型血友病甲型血友病A A基因。

基因n父亲基因型父亲基因型 母亲基因型母亲基因型第十二页，共三十四页HHHHHHHHHHHHhhhhh5% hBBBBBBBbbbbbbbbbbbbH生殖生殖细胞细胞子代子代亲代亲代母亲正常母亲正常（携带色盲、（携带色盲、血友病基因）血友病基因）父亲色盲父亲色盲正常正常正常正常正常正常色盲色盲色盲色盲色盲、血色盲、血友病友病色盲色盲血友病血友病45%45%5%bh第十三页，共三十四页第六节第六节 影响单基因遗传病分影响单基因遗传病分析的几个问题析的几个问题 根据基因突变的性质，通常把与其所控制的根据基因突变的性质，通常把与其所控制的相应的表型分为显性遗传和隐性遗传两大类理相应的表型分为显性遗传和隐性遗传两大类理论上，两者在群体中呈现出各自的分布规律，但论上，两者在群体中呈现出各自的分布规律，但某些突变基因性状的遗传存在着许多例外情况某些突变基因性状的遗传存在着许多例外情况第十四页，共三十四页一、基因的多效性一、基因的多效性(pleiotropy) 是指一个基因可以决定或影响多个性状是指一个基因可以决定或影响多个性状 *基因产物基因产物( (蛋白质或酶蛋白质或酶) )直接或间接控制和影响了不同直接或间接控制和影响了不同组织和器官的代谢功能，即所谓的初级效应。

组织和器官的代谢功能，即所谓的初级效应 *在基因初级效应的基础上通过连锁反应引起的一在基因初级效应的基础上通过连锁反应引起的一系列次级效应例如半乳糖血症系列次级效应例如半乳糖血症 第十五页，共三十四页例如：例如：半乳糖血症：智能低下半乳糖血症：智能低下/ /黄疸、腹水、肝硬化黄疸、腹水、肝硬化/ /白内障白内障肝豆状核变性：肝损伤肝豆状核变性：肝损伤/ /神经异常神经异常肝豆状核变性患者神经肝豆状核变性患者神经组织病变组织病变肝肝豆豆状状核核变变性性患患者者肝肝脏脏病病变变第十六页，共三十四页二、遗传异质性与相邻基因综合征二、遗传异质性与相邻基因综合征 遗传异质性遗传异质性(genetic heterogeneity) 有些临床症状相似的疾病，可有不同的遗传基有些临床症状相似的疾病，可有不同的遗传基础，称之为遗传异质性础，称之为遗传异质性 先天性聋哑先天性聋哑(AR)(AR)存在明显的遗传异质性曾报道一对夫妇均存在明显的遗传异质性曾报道一对夫妇均为聋哑，但所生子女全部正常，说明这对夫妇的遗传缺陷不在同为聋哑，但所生子女全部正常，说明这对夫妇的遗传缺陷不在同一位点上，他们的聋哑分别是由不同位点上的不同隐性基因引起一位点上，他们的聋哑分别是由不同位点上的不同隐性基因引起的。

的第十七页，共三十四页 表现型模拟表现型模拟（phenocopy）, ,又称拟表型：又称拟表型： 由于环境因素的作用使个体的表型恰好与由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似某一特定基因所产生的表型相同或相似 使用药物（如链霉素）引起的聋哑，母亲使用药物（如链霉素）引起的聋哑，母亲妊娠前妊娠前3 3个月感染风疹病毒影响胎儿内耳正常个月感染风疹病毒影响胎儿内耳正常发育，出生的先天性聋哑患儿发育，出生的先天性聋哑患儿 基因型依然正常，不会遗传给后代基因型依然正常，不会遗传给后代第十八页，共三十四页 相邻基因综合征相邻基因综合征(contiguous gene syndrome) 相邻基因综合征：即染色体上的微小缺失，相邻基因综合征：即染色体上的微小缺失，包括了包括了2 2个或更多相邻或紧密连锁的基因座，其个或更多相邻或紧密连锁的基因座，其表型取决于所丢失物质的数量表型取决于所丢失物质的数量 例：例：型型BPESBPES综合征（常染色体显性遗传性疾病，综合征（常染色体显性遗传性疾病，患者睑裂狭小及家族性早发卵巢功能衰竭的原因患者睑裂狭小及家族性早发卵巢功能衰竭的原因可能为相邻基因综合征）。

可能为相邻基因综合征） 第十九页，共三十四页三、遗传早现三、遗传早现 （genetic anticipation） 有些遗传病在世代传递过程中有发病年龄逐代有些遗传病在世代传递过程中有发病年龄逐代提前和疾病症状逐代加剧的现象提前和疾病症状逐代加剧的现象 2020世纪世纪9090年代后，发现遗传早现与不稳定的年代后，发现遗传早现与不稳定的DNADNA重复序列有关重复序列有关 如：脆性如：脆性X X染色体智力障碍综合征，染色体智力障碍综合征，FMR-1FMR-1基因基因55不翻译区有不不翻译区有不稳定的稳定的(CGG)(CGG)n n重复序列女性传递时，重复次数通常会增加，重复序列女性传递时，重复次数通常会增加，导致子代发病年龄超前和病情症状加剧的现象而通过男性导致子代发病年龄超前和病情症状加剧的现象而通过男性传递时，没有这种现象传递时，没有这种现象 第二十页，共三十四页例如：遗传性小脑性运动共济失调例如：遗传性小脑性运动共济失调（Marie）综合综合征征第二十一页，共三十四页四、限性遗传四、限性遗传(sex-limited inheritance)(sex-limited inheritance) 常染色体致病基因的表达仅限于一种性别受常染色体致病基因的表达仅限于一种性别受累者。

累者 如如女性的子宫阴道积水症女性的子宫阴道积水症(AR)，男性的前列腺癌等男性的前列腺癌等第二十二页，共三十四页五、表观遗传学五、表观遗传学 (epigenetics) (epigenetics) 表观遗传学是研究表观遗传变异的遗传学分表观遗传学是研究表观遗传变异的遗传学分支学科，它不符合孟德尔遗传规律的核内遗传支学科，它不符合孟德尔遗传规律的核内遗传DNADNA甲基化是其主要形式甲基化是其主要形式, ,可通过特定甲基化形式可通过特定甲基化形式的拷贝而遗传有人定义为非孟德尔遗传的拷贝而遗传有人定义为非孟德尔遗传 DNA甲基化（DNA methylation），基因组印记（genomic impriting），母体效应（maternal effects），基因沉默（gene silencing），核仁显性，休眠转座子激活和RNA编辑（RNA editing）等 第二十三页，共三十四页n即即LyonLyon假说，女性两条假说，女性两条X X染色体在胚胎发育染色体在胚胎发育早期就随机失活了其中的一条，因此。