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2022年自体造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤.docx

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    • 精品word学习资料 可编辑资料 - - - - - - - - - - - - - - - --自体造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤自体造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤( multiple myeloma, MM )是浆细胞恶性克隆性疾病,临床上以产生单克隆免疫球蛋白( immunoglobulin , Ig )(通常为 IgG 或 IgA )或 Ig 轻链(κ 链或 λ 链)为特点【 1】. MM在血液肿瘤中的发病率仅次于非霍奇金淋巴瘤,美国的统计数据显示 MM 占血液肿瘤的 13%,占全部肿瘤的 1%,发病率约 4-6/10 万人口,美国每年新增病例数在 2 万例左右. MM好发于老年人,确诊时中位年龄男性为 62 岁,女性为 61 岁,只有 2%的患 者年龄小于 40 岁【 2】. MM的预后很差,常规化疗的中位生存时间约 3 年.近年来包括沙 利度胺,来那度胺,硼替佐米在内的新药提高了治疗的反应率,但仍不能治愈 MM.自体造 血干细胞移植( autologous hematopoietic stem cell transplantation, ASCT )克服了 高剂量化疗的剂量依靠的毒性,骨髓清除等问题,使高剂量化疗和(或)放疗成为可能,明显改善了患者的预后【 3】.目前 ASCT治疗 MM的临床应用呈增多趋势,本文将综述ASCT治疗 MM的进展.南京总医院肾脏病科黄湘华MM 的病理生理学与治疗临床和遗传学的证据说明,大多数 MM都由无症状的肿瘤前期进展而来,此期以来源于后生发中心的单克隆浆细胞在骨髓增殖为特点,这种疾病状态也称为意义未明的单克隆免疫球蛋白病( monoclonal gammopathy of unknown significance, MGUS ),每年约有 1% 的 MGUS转化为 MM【4】.一般认为 MM的发病模式是由 MGUS进展至无症状或冒烟型的 MM,再进展至症状性髓内 MM,最终是髓外 MM和浆细胞白血病【 5】.由于在 MGUS阶段很多 MM患者无临床症状,临床应当引起重视.细胞遗传学 最近争论进展说明全部的 MM患者都存在遗传学的反常, MM实际上 存在连续的遗传学转变,比如染色体不同组合的重复或缺失,定位在 14q32.3 的 Ig 重链 基因易位以及 Ig 基因的强化等,这些染色体反常都导致了基因表达失调【 6】.染色体异 常与预后亲热相关,其中超二倍体患者一般预后较好,而染色体 17p13 缺失(发生率约 10%)或 14q32.3 ,4p16.3 (发生率 15%), 16q23(发生率 5%)易位的患者预后较差【 7】.在疾病后期遗传学反常变得更复杂,比如肿瘤基因(包括 RAS家族)突变, MYC基因继发 易位以及肿瘤抑制基因 p53 失活等(见图 1).这些遗传学的反常与疾病进展有关,不同的疾病阶段遗传学的表现也不同.MM 的耐药问题 MM对大多数常规化疗药物都有耐药性.由于大多数的浆细胞不分化,所以细胞周期特异性药物成效有限,烷化剂(马法兰和环磷酰胺)和皮质激素是最有效的常规化疗药物.除了缺乏分裂期的浆细胞外,仍有一些因素也导致了 MM的耐药性. 白介素 6( IL-6 )是骨髓瘤细胞重要的存活因子,可以诱导骨髓瘤细胞对药物介导凋亡的抗击.此外,骨髓瘤细胞与细胞外基质蛋白以及骨髓间质细胞,成骨细胞,破骨细胞和上皮细胞之间的相互作用在骨髓瘤的发病机制及耐药中起关键作用,骨髓瘤细胞与骨髓微环境的相互作用能分泌抗凋亡因子【 8】(见图 2).一种克服骨髓瘤耐药性的方法就是加大- - -细心整理 - - - 欢迎下载 - - - 第 1 页,共 9 页可编辑资料 -- -- -- 欢迎下载精品word学习资料 可编辑资料 - - - - - - - - - - - - - - - --药物的剂量强度.由于马法兰的非血液系统毒性较轻,高剂量静滴马法兰可以增加肿瘤细胞的清除,但是会导致重度长期的骨髓抑制.假如在马法兰给药之前采集自体干细胞,给药后再回输给患者,可以显著降低高剂量马法兰化疗带来的高死亡率和并发症【 9】.这种治疗疗程即为 ASCT,其中造血干细胞归巢至骨髓微环境是重要的一环,具体机制目前仍不明白,但有证据说明基质细胞衍生因子 -1 ( stromal-cell-derived factor 1, SDF-1 )与造血干细胞表面的 CXC趋化因子受体 4( CXCR)4 结合是重要的一步【 4】(见图 3).ASCT本身并无抗肿瘤效应,只是高剂量化疗的一种支持手段,但它使致死剂量的马法兰化疗成为可能.高剂量马法兰的作用机制主要是缺失肿瘤细胞的 DNA,近来发觉沙利度胺,硼替佐米 和来那度胺等药物不但可以作用于骨髓瘤细胞,也能影响骨髓微环境【 10】,这些药物的 显现为克服肿瘤耐药性供应了新的思路.ASCT 治疗 MM的临床证据大约 30 多年前,马法兰和强的松( MP)的组合成为了 MM治疗的标准方案,但这种方案的完全缓解率( CR)不到 5%,而且最终全部的患者都会复发.其他更为复杂的化疗药物 组合也没有明显提高生存率【 9】.大致 25 年前,有人将高剂量马法兰联合 ASCT支持用于临床【 11】.随后法国骨髓瘤协作组( IFM)第一进行了临床随机对比试验证明白 ASCT比常规化疗的疗效更好, ASCT组患者的反应率,无大事生存时间( EFS)和整体生存时间(OS)都优于对比组【 12】. 7 年后英国医学争论委员会( BMRC)的争论也得出了相同的结果【 13】.这些争论中仍有一个重要的发觉就是 ASCT明显地增加了 CR(定义为血清蛋白电泳阴性)率和特殊好的部分缓解( VGPR,定义为 M蛋白下降大于 90%)率,而且这个结果与延长无疾病进展生存时间( PFS)和 OS显著相关.其他仍有 5 项随机临床试验也得出了类似的结果【 14-18 】.总体来看, ASCT把治疗反应率从 50-55%提高到了 60-80%,CR和 VGPR率从小于 20%提高到了 40-45%,PFS从 15-20 月提高到了 25-30 月.无论患者是初 治仍是处于进展期, ASCT将中位 OS由大约 36 月提高至 50-55 月.近 10 年来,沙利度胺,来那度胺,硼替佐米等新型靶向药物的应用,使 MM缓解率得到明显提高,这些药物用于移植前治疗或预处理,可能提高反应率,削减复发,有望提高长期生存. Harousseau 等【19】接受硼替佐米联合 ASCT治疗了 44 例初治的 MM患者,结果总反应率 66%,包括CR21%和 VGPR10,% 4 例患者反应较小, 6 例患者疾病状态稳固, 5 例患者疾病进展.虽然这些药物已在临床中显示疗效,但其长期疗效以及是否可以作为替代 ASCT的治疗手段仍 不明白.ASCT 治疗 MM的临床应用病人的选择 目前认为有症状的 MM才需要积极治疗,无症状 MM可以先观看,由于无症状 MM的疾病状态可以保护数年而不进展,再就没有明确证据说明治疗会改善这些患者的预后【 20】. ASCT适用于年龄相对较轻且没有严肃合并症的活动性 MM患者.第一在年龄上,欧洲一般要求行 ASCT患者的年龄 65 岁的患者行 ASCT的疗效存在争议,Facon 等【 21】在 65-75 岁间的患者中进行的随机对比试验说明 ASCT的疗效与 MP方案相- - -细心整理 - - - 欢迎下载 - - - 第 2 页,共 9 页可编辑资料 -- -- -- 欢迎下载精品word学习资料 可编辑资料 - - - - - - - - - - - - - - - --似,且都差于 MPT(MP 沙利度胺)方案.其次, ASCT最好在肾脏储备功能较好的患者中 进行,一般要求血肌酐 2mg/dl 的 MM患者行 ASCT治疗,结果总体反应率为 75%(其中 CR22%,PR53%), 32%的患者 GFR增加 >25%, 3 年的 PFS和 OS分别为 36%和 64%, 2 例患者在术后 100 天内死亡, 39%的患者显现了 2-4 级的非血液学毒性反应,主要有心律失常,肺水肿和高胆红素血症.作者认为 ASCT在肾功能不全的 MM患者中的毒性和非复发死亡率(NRM)并不增加,反而能改善患者肾功能.再次,拟行 ASCT患者的体力状态评分必需小于 2 级(依据东部肿瘤协作组标准,见表 1). ASCT的禁忌征主要包括合并严肃的心,肝,肺及神经系统疾病.表 1. MM患者体力状态评分标准活动不受影响,可以从事疾病前的全部活动重体力活动受限,但是能行走和从事轻度体力活动(如轻的家务劳动和办公室工作)能行走和生活自理,但是不能从事工作活动,每日清醒时的卧床时间仅能有限的生活自理,每日清醒时的卧床时间 >50%生活完全不能自理,需全天卧床治疗流程 经过近 20 年的进展, ASCT的治疗流程基本定型,主要包括诱导治疗,干细胞采集,高剂量化疗以及随后的干细胞回输.整个治疗过程大致需要 4-6 月.诱导治疗包括 3-6 个疗程的化疗,以减轻肿瘤负荷和浆细胞骨髓浸润程度.由于马法兰有造血干细胞毒性,所以在诱导治疗过程中应防止使用.长期以来地塞米松单用或联合 长春新碱和阿霉素( VAD)是 ASCT诱导治疗的标准方案.近来这些方案正逐步被地塞米松联合沙利度胺,来那度胺或硼替佐米所取代.诱导治疗如静脉用药需住院治疗,口服用药 可在门诊进行,每周监测 1 次血常规,每月评判一次患者的治疗反应,评判指标主要是血和尿中 M蛋白的含量.诱导治疗完成后即可开头干细胞采集.目前干细胞来源几乎完全采自外周血,由于外周血干细胞采集便利,术后造血重建速度快,也能削减肿瘤细胞的污染【 23】.在采集之前必需行干细胞动员以增加外周血干细胞数量,动员的方案可单用集落细胞刺激因子( G- CSF)或联用环磷酰胺( CTX), G-CSF CTX动员成效优于单用 G-CSF,但会引起暂时的骨 髓毒性.一般以 CD34 细胞数目来判定采集成效,由于 CD34 细胞数目与干细胞植入速度 显著相关,特殊是血小板复原速度.临床要求收集的 CD34 细胞数 >2×106/kg ,才能保证 干细胞安全植活.收集完成后干细胞与二甲亚砜配置的储存液混合后冷藏储存备用.ASCT 的标准预处理方案是高剂量马法兰( 200mg/m2),马法兰可以单次给药,也可以按 100mg/m2的剂量分两天给药,每次给药时间需连续 30-60 分钟,同时辅以水化和强迫利尿.马法兰输注 48 小时后开头干细胞回输,回输前赐予抗组胺药,止吐剂,解热剂和皮质激素预防相关副作用【 24】,随后干细胞以 5-20ml/min 的速度由中心静脉导管输入,- - -细心整理 - - - 欢迎下载 - - - 第 3 页,共 9 页可编辑资料 -- -- -- 欢迎下载精品word学习资料 可编辑资料 - - - - - - - - - - - - - - - --输注时留意爱惜性隔离,输注后常规赐予 G-CSF刺激造血,患者严肃粒缺期一般不超过 10天.患者住院期间必需严密监测生命体征,每天至少一次全身体格检查,血常规和肾功能检查至少隔日一次,如无临床症状肝功能检查可每周一次.患者出院标准。

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