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【医学遗传学】第8章线粒体疾病的遗传.pdf

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    • 第八章 线粒体疾病的遗传 Inheritance of Mitochondrail diseasesInheritance of Mitochondrail diseases 第一节 人类线粒体基因组 线粒体含有线粒体含有DNA分子,被称为人类第分子,被称为人类第25号染色体,号染色体, 是细胞核以外含有遗传信息和表达系统的细胞器,是细胞核以外含有遗传信息和表达系统的细胞器, 其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式,又称核外遗其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式,又称核外遗 传 1981年年Anderson等人完成了人类线粒体基因组的全等人完成了人类线粒体基因组的全 部核苷酸序列的测定部核苷酸序列的测定 第一节人类线粒体基因组 线粒体基因组是人类基因组的重要组成部分线粒体基因组是人类基因组的重要组成部分 全长全长16569bp 不与组蛋白结合,呈裸露闭环双链状不与组蛋白结合,呈裸露闭环双链状 双链分重链和轻链双链分重链和轻链 重链(重链(H链)富含鸟嘌呤,链)富含鸟嘌呤, 轻链(轻链(L链)富含胞嘧啶链)富含胞嘧啶 第一节人类线粒体基因组 mtDNA分为编码区与非编码区分为编码区与非编码区 编码区为保守序列,不同种系间编码区为保守序列,不同种系间75%的核苷酸具同的核苷酸具同 源性源性 编码区包括编码区包括37个基因:个基因: 2个基因编码线粒体核糖体的个基因编码线粒体核糖体的rRNA((16S、、12S)) 22个基因编码线粒体中的个基因编码线粒体中的tRNA 13个基因编码与线粒体氧化磷酸化(个基因编码与线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)有)有 关的蛋白质关的蛋白质 第一节 人类线粒体基因组 3个为构成细胞色素个为构成细胞色素c氧化酶(氧化酶(COX)复合体(复合体)复合体(复合体)催化)催化 活性中心的亚单位(活性中心的亚单位(COX、、COX和和COX)) 2个为个为ATP合酶复合体(复合体合酶复合体(复合体))F0部分的部分的2个亚基(个亚基(A6和和A8)) 7个为个为NADH-CoQ还原酶复合体(复合体还原酶复合体(复合体)的亚基()的亚基(ND1、、 ND2、、ND3、、ND4L、、ND4、、ND5和和ND6)) 1个编码的结构蛋白质为个编码的结构蛋白质为CoQH2-细胞色素细胞色素c还原酶复合体(复还原酶复合体(复 合体合体)中细胞色素)中细胞色素b的亚基的亚基 第一节 人类线粒体基因组 mtDNA仅编码仅编码13种,绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体种,绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体 结构和功能的蛋白质都依赖于核结构和功能的蛋白质都依赖于核DNA((nuclear DNA,,nDNA)) 编码,在细胞质中合成后,经特定转运方式进入线粒体。

      编码,在细胞质中合成后,经特定转运方式进入线粒体 mtDNA基因的表达受基因的表达受nDNA的制约,线粒体氧化磷酸酶化系统的制约,线粒体氧化磷酸酶化系统 的组装和维护需要的组装和维护需要nDNA和和mtDNA的协调,二者共同作用参与的协调,二者共同作用参与 机体代谢调节机体代谢调节 线粒体是一种半自主细胞器,受线粒体基因组和核基因组两线粒体是一种半自主细胞器,受线粒体基因组和核基因组两 套遗传系统共同控制套遗传系统共同控制 mtDNA有两段非编码区有两段非编码区: 1、控制区(、控制区( D-环区或环区或 D-loop )) 是是mtDNA 基因组中进化速率最高、最具多态的区域,基因组中进化速率最高、最具多态的区域, 分为高变区分为高变区和高变区和高变区;控制区是;控制区是mtDNA 变化最变化最 复杂复杂,是其作为研究人类系统进化、人群迁移历史的是其作为研究人类系统进化、人群迁移历史的 一个很有用的遗传标记的内在原因一个很有用的遗传标记的内在原因 2、、 L链复制起始区链复制起始区 第一节 人类线粒体基因组 mtDNA可进行半保留复制,其可进行半保留复制,其H链复制的起始点(链复制的起始点(OH)) 与与L链复制起始点(链复制起始点(OL)相隔)相隔2/3个个mtDNA。

      复制起始于复制起始于L链的转录启动子,首先以链的转录启动子,首先以L链为模板合成链为模板合成 一段一段RNA作为作为H链复制的引物,在链复制的引物,在DNA聚合酶作用下,聚合酶作用下, 复制一条互补的复制一条互补的H链,取代亲代链,取代亲代H链与链与L链互补 被置换的亲代被置换的亲代H链保持单链状态,这段发生置换的区链保持单链状态,这段发生置换的区 域称为置换环或域称为置换环或D环,故此种环,故此种DNA复制方式称复制方式称D-环复环复 制 第一节 人类线粒体基因组 与核基因转录比较,与核基因转录比较,mtDNA的转录有以下特点:的转录有以下特点: 两条链均有编码功能两条链均有编码功能 两条链从两条链从D-环区的启动子处同时开始以相同速率转环区的启动子处同时开始以相同速率转 录,录,L链按顺时针方向转录,链按顺时针方向转录,H链按逆时针方向转录链按逆时针方向转录 mtDNA的基因之间无终止子的基因之间无终止子 tRNA基因通常位于基因通常位于mRNA基因和基因和rRNA基因之间基因之间 mtDNA的遗传密码与的遗传密码与nDNA不完全相同不完全相同 线粒体中的线粒体中的tRNA兼用性较强兼用性较强 第二节 线粒体基因的突变 突变类型突变类型: 一、点突变一、点突变 二、大片段重组二、大片段重组 三、三、mtDNA数量减少数量减少 四、四、mtDNA突变的修复突变的修复 mtDNA突变率比nDNA高1020倍 mtDNA中基因排列紧凑,任何突变都可能会影中基因排列紧凑,任何突变都可能会影 响到其基因组内的某一重要功能区域响到其基因组内的某一重要功能区域 mtDNA是裸露的分子,不与组蛋白结合是裸露的分子,不与组蛋白结合 mtDNA位于线粒体内膜附近,直接暴露于呼吸位于线粒体内膜附近,直接暴露于呼吸 链代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由链代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由 基中,极易受氧化损伤基中,极易受氧化损伤 mtDNA复制频率较高,复制时不对称复制频率较高,复制时不对称 缺乏有效的缺乏有效的DNA损伤修复能力损伤修复能力 第三节 线粒体疾病的遗传特点 一、母系遗传一、母系遗传 在精卵结合时,卵母细胞拥有上百万拷贝的在精卵结合时,卵母细胞拥有上百万拷贝的mtDNA,, 而精子中只有很少的线粒体,受精时几乎不进入受精卵,而精子中只有很少的线粒体,受精时几乎不进入受精卵, 因此,受精卵中的线粒体因此,受精卵中的线粒体DNA几乎全都来自于卵子,来几乎全都来自于卵子,来 源于精子的源于精子的mtDNA对表型无明显作用,这种双亲信息的对表型无明显作用,这种双亲信息的 不等量表现决定了线粒体遗传病的传递方式不符合孟德不等量表现决定了线粒体遗传病的传递方式不符合孟德 尔遗传,而是表现为母系遗传(尔遗传,而是表现为母系遗传(maternal inheritance),), 即母亲将即母亲将mtDNA传递给她的儿子和女儿,但只有女儿能传递给她的儿子和女儿,但只有女儿能 将其将其mtDNA传递给下一代。

      传递给下一代 第三节线粒体疾病的遗传 二、异质性二、异质性 同质性(同质性(homoplasmy):同一组织或细胞中的):同一组织或细胞中的 mtDNA分子都是一致的分子都是一致的 异质性(异质性(heteroplasmy):由于):由于mtDNA发生突变,导发生突变,导 致一个细胞内同时存在野生型致一个细胞内同时存在野生型mtDNA和突变型和突变型 mtDNA 野生型野生型mtDNA对突变型对突变型mtDNA有保护和补偿作用,有保护和补偿作用, 因此,因此,mtDNA突变时并不立即产生严重后果突变时并不立即产生严重后果 第三节线粒体疾病的遗传 线粒体异质性可分为线粒体异质性可分为 序列异质性(序列异质性(sequence-based heteroplasmy)长)长 度异质性(度异质性(length-based heteroplasmy)) 一般表现为:一般表现为: 同一个体不同组织、同一组织不同细胞、同同一个体不同组织、同一组织不同细胞、同 一细胞甚至同一线粒体内有不同的一细胞甚至同一线粒体内有不同的mtDNA拷贝;拷贝; 同一个体在不同的发育时期产生不同的同一个体在不同的发育时期产生不同的 mtDNA。

      第三节线粒体疾病的遗传 三、阈值效应三、阈值效应 mtDNA突变可以影响线粒体突变可以影响线粒体OXPHOS的功能,引起的功能,引起 ATP合成障碍,导致疾病发生合成障碍,导致疾病发生 异质性细胞的表现型依赖于细胞内突变型和野生型异质性细胞的表现型依赖于细胞内突变型和野生型 mtDNA 的相对比例的相对比例 突变型突变型mtDNA的表达受细胞中线粒体的异质性水平以的表达受细胞中线粒体的异质性水平以 及组织器官维持正常功能所需的最低能量影响,可产及组织器官维持正常功能所需的最低能量影响,可产 生不同的外显率和表现度生不同的外显率和表现度 第三节线粒体疾病的遗传 阈值是一个相对概念,易受突变类型、组织、老阈值是一个相对概念,易受突变类型、组织、老 化程度变化的影响,个体差异很大例如,缺失化程度变化的影响,个体差异很大例如,缺失 5kb的变异的的变异的mtDNA比率达比率达60%,就急剧地丧失产,就急剧地丧失产 生能量的能力线粒体脑肌病合并乳酸血症及卒生能量的能力线粒体脑肌病合并乳酸血症及卒 中样发作(中样发作(MELAS)患者)患者tRNA点突变的点突变的mtDNA达达 到到90%以上,能量代谢急剧下降。

      以上,能量代谢急剧下降 第三节线粒体疾病的遗传 不同的组织器官对能量的依赖程度不同,对能量依赖不同的组织器官对能量的依赖程度不同,对能量依赖 程度较高的组织比其它组织更易受到程度较高的组织比其它组织更易受到OXPHOS损伤的损伤的 影响,较低的突变型影响,较低的突变型mtDNA水平就会引起临床症状水平就会引起临床症状 中枢神经系统对中枢神经系统对ATP依赖程度最高,对依赖程度最高,对OXPHOS缺陷敏缺陷敏 感,易受阈值效应的影响而受累其它依次为骨骼肌、感,易受阈值效应的影响而受累其它依次为骨骼肌、 心脏、胰腺、肾脏、肝脏如肝脏中突变心脏、胰腺、肾脏、肝脏如肝脏中突变mtDNA达达80 时,尚不表现出病理症状,而肌组织或脑组织中突时,尚不表现出病理症状,而肌组织或脑组织中突 变变mtDNA达同样比例时就表现为疾病达同样比例时就表现为疾病 第三节线粒体疾病的遗传 同一组织在不同功能状态对同一组织在不同功能状态对 OXPHOS 损伤的敏感损伤的敏感 性也不同如线粒体脑疾病患者在癫痫突然发作性也不同如线粒体脑疾病患者在癫痫突然发作 时,对时,对ATP的需求骤然增高,脑细胞中高水平的的需求骤然增高,脑细胞中高水平的 突变型突变型 mtDNA无法满足这一需要,导致细胞死无法满足这一需要,导致细胞死 亡,表现为梗塞或梗死。

      亡,表现为梗塞或梗死 第三节线粒体疾病的遗传 线粒体疾病的临床多样性也与发育阶段有关例线粒体疾病的临床多样性也与发育阶段有关例 如肌组织中如肌组织中mtDNA的部分耗损或耗竭在新生儿中的部分耗损或耗竭在新生儿中 不引起症状,但受损的不引起症状,但受损的OXPHOS系统不能满足机系统不能满足机 体生长对能量代谢日益增长的需求,就会表现为体生长对能量代谢日益增长的需求,就会表现为 肌病 第三节线粒体疾病的遗传 突变突变mtDNA随年龄增加在细胞中逐渐积累,因而随年龄增加在细胞中逐渐积累,因而 线粒体疾病常表现为与年龄相关的渐进性加重线粒体疾病常表现为与年龄相关的渐进性加重 在一个伴有破碎红纤维的肌阵挛癫痫(在一个伴有破碎红纤维的肌阵挛癫痫(MERRF)) 家系中,有家系中,有85%突变突变mtDNA的个体在的个体在20岁时。

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