血液分子生物学细胞因子

1、细胞因子 (Cytokine),抗原 免疫系统 免疫应答 活化、分化、增殖 （细胞免疫、体液免疫） 免疫细胞间相互作用 抗原性异物排除 细胞因子 （可溶性信息分子）,X,第一节 细胞因子概述 细胞因子(cytokine，CK)的概念： 由机体多种细胞分泌的小分子蛋白质，通过结合细胞表面的相应受体发挥生物学作用。,（一）细胞因子的命名,单核因子（monokine） 淋巴因子（lymphokine） 集落刺激因子（Colony stimulating factor，CSF） 白细胞介素（Interleukin，IL）,（二）细胞因子作用方式及特点,自分泌 autocrine,内分泌 endocrine,远距离作用,旁分泌 paracrine,作用于比邻细胞,1.细胞因子发挥作用的三种方式,作用于分泌细胞自身,2.细胞因子的特性 多效性：一种细胞因子作用于多种靶细胞，产生多种生物学效应 重叠性：几种不同的细胞因子作用于同一种靶细胞，产生相同或相似的生物学效应 拮抗性：一种细胞因子抑制其他细胞因子的功能 协同性：一种细胞因子强化另一种细胞因子的功能,肥大细胞,胸腺细胞,B,IL-4,活化、增殖

2、、分化,增殖,增殖,多效性 pleiotropy,IL-2、 IL-4、 IL-5,IL-4 + IL-5,B细胞,IL-4,IFN-,拮抗性antagonism,重叠性 redundancy,协同性 synergy,均有刺激B细胞增殖的功能,更有效地诱导IgE类别转换,IL-4 阻断IFN- 诱导类别转化的作用,B,B,B,第二节 细胞因子的分类 根据结构和功能分类：分为六类 白细胞介素（interleukins，ILs） 干扰素(interferon，IFN) 肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF） 集落刺激因子(colony- stimulating factor，CSF) 趋化因子（chemokines） 生长因子（growth factor，GF）,能够介导白细胞间及其他细胞间相互作用的细胞因子。 1.IL-1 (又称淋巴细胞刺激因子) ： 细胞来源：主要由活化的单核巨噬细胞产生。 存在形式：IL-1和IL-1。 主要生物学功能： 局部低浓度免疫调节： 协同刺激APC和T细胞活化，促进B细胞增 殖和分泌抗体。 大量产生内分泌效应： 诱导肝脏急性期蛋

3、白合成；引起发热和恶病质。,（一）白细胞介素 （interleukins，ILs）,2.IL-2 (又称T细胞生长因子,TCGF) ： 细胞来源：主要由T细胞产生。 作用方式：以自分泌和旁分泌方式发挥效应。 主要生物学功能： （1）活化T细胞，促进细胞因子产生； （2）刺激NK细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生 细胞因子，诱导LAK细胞产生； （3）促进B细胞增殖和分泌抗体； （4）激活巨噬细胞。,LAK细胞,LAK细胞即淋巴因子激活的杀伤细胞。 将外周血淋巴细胞在体外经淋巴因子白介素-2(IL-2)激活35天而扩增为具有广谱抗瘤作用的杀伤细胞。 把LAK输给带瘤小鼠，不但使原瘤消退，还可以使已确立的转移瘤消失。 LAK有广谱抗瘤作用，LAK与IL-2合用比单用IL-2效果好，因为经IL-2激活的LAK在输入人体后仍需IL-2才能维持其杀伤活性。,LAK的发现,1982年Grimm等首先报道外周血单个核细胞（PBMC）中加入IL-2体外培养4-6天，能诱导出一种非特异性的杀伤细胞，这类细胞可以杀伤肿瘤细胞。 目前尚未发现LAK细胞特有的表面标志，许多实验表明，LAK细胞的前体细胞是NK细

4、胞和T细胞。,LAK的临床应用,1984年11月Rosenberg研究组经美国食品和药品检验局（Us Food and Drug Administration,FDA）批准下，首次应用IL-2与LAK协同治疗25例肾细胞癌、黑素瘤、肺癌、结肠癌等肿瘤患者。 其中11例肿瘤缩小超过50%，1例黑素瘤完全消退。 1988年该研究组总结了IL-2与LAK细胞协同治疗222例肿瘤患者，其中16便患者肿瘤转移灶完全消退，26例患者肿瘤消退50%以上。 该疗法对转移性肾细胞癌、黑素瘤、结肠癌和非何杰金氏淋巴瘤患者的疗效较显著。 有报道乳腺癌、膀胱癌局部应用IL-2进行治疗也获得明显疗效。,X,3.IL-3,4. IL-4 细胞来源：主要由Th2细胞、肥大细胞及嗜 碱性粒细胞产生。 主要功能： （1）促细胞增殖、分化； （2）诱导IgG1 和IgE产生； （3）促进Th2细胞分化； （4）抑制Th1细胞活化及分泌细胞因子； （5）协同IL-3刺激肥大细胞增殖等。,4. IL-6： 细胞来源：主要由单核巨噬细胞、 Th2细胞、 血管内皮细胞、成纤维细胞产生。 主要功能： （1）刺激活化细胞增殖，分泌抗

5、体； （2）刺激细胞增殖及CTL活化； （3）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反应； （4）促进血细胞发育。,5. IL-10： 细胞来源： 主要Th2细胞和单核巨噬细胞产生。 主要功能： （1）抑制前炎症细胞因子产生； （2）抑制MHC -II类分子和B-7分子的表达； （3）抑制T细胞合成IL-2、IFN-等细胞因子； （4）可促进B细胞分化增殖。,6. IL-12： 细胞来源：主要由单核-巨噬细胞、B细胞产生。 主要功能： （1）激活和增强NK细胞杀伤活性及IFN-产生； （2）促进Th0细胞向Th1细胞分化，分泌IL-2、IFN-； （3）增强CD8+ CTL细胞杀伤活性； （4）可协同IL-2诱生LAK细胞； （5）抑制Th0细胞向Th2细胞分化和IgE合成。,（二） 干扰素(interferon, IFN)： 具有干扰病毒感染和复制功能的细胞因子。 1. 分型 - 根据其来源、结构及生物学性质： I型： IFN-、IFN- 细胞来源： IFN-：白细胞（主要为单核吞噬细胞）产生； IFN-：成纤维细胞产生（二者结合相同受体）； 主要诱生剂：病毒，polyI-C (人工合成

6、双股RNA)。 II型: IFN- 主要细胞来源：活化的Th1细胞、 CD8+ CTL和NK 细胞； 主要诱生剂：抗原或有丝分裂原。,2. 主要生物学活性： I 型干扰素： （1）抗病毒和抗肿瘤： A. 诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制； B. 增强NK细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤； C. 促进MHC-I类分子表达，增强CTL对病毒感染 细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。 （2）免疫调节： 与II型干扰素类似。,II型干扰素： （1）免疫调节作用(主要)： a. 活化巨噬细胞； b. 促进APC(s)表达MHC-II类分子，提高抗原递呈能力； c. 促进MHC-I类分子表达，增强NK细胞和CTL细胞的杀伤活性； d. 促进B细胞分化、增殖； e. 抑制Th2细胞分化及细胞因子合成。 （2）抗病毒和抗肿瘤作用(与I型干扰素类似)。,（三）肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)： 能使肿瘤发生出血坏死的细胞因子,包括TNF, TNF (lymphotoxin- , LT- ） 1TNF- 组成及分子量: 同源三聚体, 51 KD 。 细胞来源： 单核巨噬细胞

7、（主要）； T细胞、NK细胞和肥大细胞。,主要功能： 低浓度 - 自分泌、旁分泌效应 （1） 诱导炎症反应： a. 使血管内皮细胞表达ICAM-1，促白细胞 聚集于炎症局部； b. 刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因 子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-等)，导 致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。 （2） 促进MHC-I类分子表达，增强CTL对靶细 胞(如病毒感染细胞)的杀伤。 （3） 杀伤肿瘤细胞：直接杀伤，引起组织出血 坏死。,高浓度- 内分泌效应 （1）引起发热； （2）协同IL-1、IL-6诱导肝细胞合成急性期蛋白； （3）抑制骨髓造血干细胞的分裂； （4）引起代谢紊乱，导致恶液质； （5）介导内毒素致感染性休克。,2. TNF- 又称淋巴毒素（lymphotoxin，LT）与TNF-的氨基酸序列为28%同源性，二者结合同一受体。 细胞来源：激活的T细胞。 生物学功能： 与TNF-相似，在局部发挥效应。 与细胞表面LT-形成复合物，发挥作用。,（四） 集落刺激因子 (colony- stimulating factor，CSF)： 概念：能够刺激多能造血干细胞和不同发

8、育分化阶段的祖细胞增殖分化，并在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。 包括： SCF、Flt3L、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、 EPO、TPO、IL-3（multi-CSF)、IL-7等。,1. 干细胞因子 （stem cell factor， SCF，又称c-Kit配体） 存在形式：跨膜型、分泌型 细胞来源：骨髓基质细胞 生物学功能： A. 刺激多能造血干细胞发育； B. 刺激肥大细胞增殖。 2. Flt3配体（Flt3 ligand，FL） 存在形式：跨膜型、分泌型 细胞来源：基质细胞。 生物学功能： 刺激原始造血干细胞的增殖和分化。,3. 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF) 细胞来源：活化的T细胞、单核-巨噬细胞、内皮 细胞、成纤维细胞等。 生物学功能： A. 刺激骨髓各系前体细胞生长和分化； B. 刺激骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分化。 4. 粒细胞集落刺激因子(G-CSF) 细胞来源：活化的T细胞、单核-巨噬细胞、内皮细 胞、成纤维细胞等。 生物学功能： A. 刺激粒细胞前体细胞的分化成熟； B. 增强成熟粒细胞的吞噬杀伤功能，延长其存活时 间。,

9、5. 巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF） 细胞来源：单核-巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细 胞、内皮细胞、 上皮细胞等。 生物学功能： A. 刺激单核-巨噬细胞增殖分化； B. 延长单核-巨噬细胞存活时间，增强其功能。 6. 红细胞生成素（erythropoietin, EPO） 细胞来源：肾小管周围间质细胞。 生物学功能：促骨髓红细胞前体分化为成熟红细胞。 7. 血小板生成素 (thrombopoietin, TPO) 细胞来源：平滑肌细胞及内皮细胞。 生物学功能：刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板。,（五） 趋化性细胞因子（chemokines） 概念： 具有趋化作用的细胞因子, 能吸引免疫细胞到免疫应答局部,参与免疫调节和免疫病理反应。 按照半胱氨酸的位置、排列方式和数量，分为四个亚家族： CC、 CXC、C 和CX3C,绝大多数CK有4个保守的半胱氨酸（Cys），根据前两个Cys的相对位置不同，可以分为CXC（） 、CC（） 、C（） 和CX3C（） 趋化因子。 (C为半胱氨酸；X为任意氨基酸）,趋化因子结构和分类,1.CC趋化性细胞因子（亚族） 氨基端的两个半胱氨酸相邻。 MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1)为主要代表。 细胞来源：活化的T细胞。 主要功能：趋化并活化单个核细胞（单核细胞和T细胞）。,2. CXC趋化性细胞因子（亚族）： 氨基端的两个半胱氨酸被其它任一氨基酸分开，即半胱氨酸其他氨基酸半胱氨酸。 白细胞介素-（IL-8）- 为主要代表。 细胞来源： 活化的单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨核细胞。 主要功能：趋化中性粒细胞，介导炎症反应。,3. C趋化性细胞因子(亚族)- 氨基端只含有一个半胱氨酸。 成员：lymphotactin-和lymphotactin-。 主要功能：趋化淋巴细胞。 4. CX3C趋化性细胞因

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