药物毒理学最新版-第3章-药物对肝脏的毒性作用
31页1、第三章 药物对肝脏的毒性作用,药物的肝脏毒性,肝脏是机体最易受药物损伤的器官之一; 口服和腹腔给药,含药血液第一个分布的器官; 外源性物质在体内的代谢处置中心; 药物致死事件及导致撤出市场的首要原因; 新药肝毒性的预测系统还不完善。 药源性肝损伤:指由药物本身及(或)其代谢产物引起的肝脏毒性,五,四,三,二,一,肝脏损伤的生理学基础,药物对肝脏损伤的类型,常见肝毒性药物,肝损伤的评价,授课内容,肝脏损伤的组织形态学,一 肝脏损伤的生理学基础,一 肝脏损伤的生理学基础,1.肝脏能容纳30%循环血量,通常总血量的10%-15%存在于肝脏中,因此血药浓度与肝脏中药物浓度密切相关 2.经口服或动物腹腔给药后,肝脏处于具有潜在毒性作用药物的最高 浓度中 3.肝脏具有对药物代谢的首关效应 4.药物对胆汁形成有干预时,可导致胆汁淤积或其他相关肝脏毒性,肝脏易受药物损伤的原因,肝脏的主要功能及功能障碍的后果,中央静脉,肝腺泡三带,门管区,肝动脉 门静脉 胆小管,肝小叶三区,肝小叶三区 小叶中心区:毒性化学物的主要靶位 带中区: 门管区(门静脉,小叶间动脉,小叶间胆管) 肝腺泡三带 1带:与血液入口相邻
2、(门管区) 2带: 位于,带之间 3带:与中央静脉相邻(小叶中心区),二 肝脏损伤的形态学基础,腺泡分带现象及意义,1带谷胱甘肽(GSH)含量高,该区主要作用是脂肪 酸氧化、 糖原异生以及尿素生成 3带细胞色素P450蛋白含量高,该区具有最强的解毒作用,是 肝中毒的最初靶位.,1)肝细胞各组分水平沿腺泡区带呈浓度梯度分布 氧浓度: 1带2带3带 胆盐浓度:1带2带3带,2)蛋白质水平沿腺泡区带呈异质性分布,二 肝脏损伤的形态学基础,肝细胞:毒性化学物的主要靶点 内皮细胞: 库普弗细胞:免疫系统的一部分 星形细胞:胶原生成,VA的储存 隐窝细胞,肝内细胞,二 肝脏损伤的形态学基础,三 胆汁形成,)液体和离子:直接扩散 )胆酸:细胞内转运 )药物,代谢物:MOAT和 MDR-P糖蛋白载体 )清蛋白:胞饮和胞内转运,四种形成方式:,排泄与贮存,胆管: ATP依赖性收缩 排出受阻 肝脏损伤,胆囊: 贮存,重吸收,(细胞毒药物或活性代谢物),影响典型肝毒物部位特异性损伤因素,三、肝损伤的类型,1)肝细胞坏死 2)脂肪肝 3)胆汁淤积 4)肝脏血管损伤 5)肝纤维化 6)过敏性肝炎 7)肝肿瘤,1
3、) 肝细胞死亡,死亡模式:,A 凋亡(apoptosis),B 坏死(necrosis),A 凋亡(apoptosis) 概念: 机体用于清除不再需要或 不再有正常功能细胞的正 常生理过程。 形态学标志(与“坏死细胞”区别) 细胞萎缩、核染色质密集、 质膜保持完整、形成凋亡 小体及无炎症反应,B 坏死(necrosis) 概念: 是细胞受到化学因素(如强 酸、强碱、有毒物质)、物 理因素(如热、辐射)和生 物因素(如病原体)等的伤 害,引起细胞死亡的现象。 形态学标志: 细胞肿胀、渗漏、核崩解、质 膜碎裂及炎症细胞迁入。,1 肝细胞坏死的生化机制:,(1)脂质过氧化:如乙醇、四氯化碳、可卡因 (2)不可逆地与大分子结合:如对乙酰氨基酚、可卡因 (3)钙内环境平衡失调 (4)免疫反应:如氟烷、二氯芬酸;,共同特征:反复接触毒物(通常是药物)形成了药物-蛋白 质加合物,其 他:1 线粒体损伤; 2 细胞骨架损坏:半乳糖胺通过耗竭膜蛋白合成 必须的三磷酸尿苷造成细胞死亡,2 药物作用的主要靶点,1 线粒体(水肿、扭曲、破裂) 2 质膜(离子泵受损,细胞水肿) 3 内质网 (含P450酶);
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